Cell：女性癡呆風(fēng)險(xiǎn)是男性的2倍，與基因相關(guān)，或是與生俱來(lái)的

作者|醫(yī)諾維 來(lái)源|醫(yī)諾維(ID：inovelt)

阿爾茨海默癥（AD），俗稱(chēng)老年癡呆癥，是一個(gè)具有高經(jīng)濟(jì)和社會(huì)負(fù)擔(dān)的全球健康問(wèn)題。全球約有5000萬(wàn)癡呆癥病例，每年新增約有1000萬(wàn)例，在中國(guó)，有上千萬(wàn)患者，位居全球第一。盡管科學(xué)界投入了許多精力，但目前仍然沒(méi)有十分有效的治療方案來(lái)預(yù)防或治愈阿爾茨海默癥。

根據(jù)美國(guó)疾控中心（CDC）的數(shù)據(jù)，女性患阿爾茨海默病的可能性幾乎是男性的兩倍，但是造成該現(xiàn)象的原因一直不清楚。

2022年10月4日，美國(guó)凱斯西儲(chǔ)大學(xué)的研究人員在" Cell "期刊上發(fā)表了一篇題為" X-linked ubiquitin-specific peptidase 11 increases tauopathy vulnerability in women "的研究論文。

該研究表明，導(dǎo)致女性癡呆風(fēng)險(xiǎn)較高的原因與基因有關(guān)，X染色體基因表達(dá)的泛素特異性肽酶11，會(huì)導(dǎo)致女性大腦tau蛋白積累更多，癡呆風(fēng)險(xiǎn)較高。這一發(fā)現(xiàn)可能有助于開(kāi)發(fā)治療癡呆癥的新藥，從而恢復(fù)大腦中tau水平。

當(dāng)神經(jīng)細(xì)胞的功能不再需要某種特定的tau蛋白時(shí)，它通常被破壞和清除。然而，有時(shí)這種清除過(guò)程會(huì)出現(xiàn)錯(cuò)誤，導(dǎo)致tau在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)病理性聚集，從而導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞遭到破壞，最常見(jiàn)的結(jié)果是阿爾茨海默病。

在清除多余的tau過(guò)程中，tau首先會(huì)被泛素化（ubiquitination），就是給tau打上標(biāo)簽，Tau的泛素化及去泛素化受到一系列酶的平衡調(diào)控。如果此調(diào)控過(guò)程出現(xiàn)問(wèn)題，就有可能導(dǎo)致tau聚集。

在該研究中，研究人員著手分析了控制泛素化的酶系統(tǒng)，分析顯示，女性在大腦中自然表達(dá)的泛素特異性肽酶11（USP11）水平高于男性。此外，USP11水平似乎與女性大腦tau病理學(xué)密切相關(guān)，但與男性無(wú)關(guān)。類(lèi)似的結(jié)果也在小鼠模型中被證明。

USP11 與女性 tau 病變的強(qiáng)關(guān)聯(lián)

眾所周知，所有女性都有一對(duì)X染色體。在胚胎發(fā)育早期，一條X染色體將失活，女性人體內(nèi)的所有細(xì)胞只有一條轉(zhuǎn)錄活性的X染色體。這有助于防止出現(xiàn)在兩條X染色體上的基因過(guò)度表達(dá)。早期研究顯示，有些基因可以逃避這種X染色體失活，而該研究中表達(dá)USP11的基因就是如此，它存在于女性一條失活的X染色體上。

在小鼠模型中，當(dāng)研究人員敲除表達(dá)USP11的基因時(shí)發(fā)現(xiàn)，與雄性相比，盡管敲除USP11保護(hù)了雄性小鼠大腦免受tau病例的影響，但對(duì)雌性小鼠的保護(hù)更強(qiáng)。

敲除USP11的雌性小鼠，更大程度減輕tau積累

研究表明，雌性中USP11酶的過(guò)度表達(dá)會(huì)導(dǎo)致阿爾茨海默病中對(duì)tau病理學(xué)的易感性增加，增加了女性患癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)。

盡管如此，研究人員指出，動(dòng)物模型可能還沒(méi)有完全捕捉到在人類(lèi)身上看到的tau病理學(xué)的全譜，需要更多研究來(lái)證明。

研究人員表示，慶幸的是，USP11是一種酶，而酶?jìng)鹘y(tǒng)上可以通過(guò)藥理來(lái)抑制，研究人員希望開(kāi)發(fā)一種抑制USP11的藥物，以保護(hù)女性免受患阿爾茨海默病的高風(fēng)險(xiǎn)。

論文鏈接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.09.002

編者按：本文轉(zhuǎn)載自微信公眾號(hào)：醫(yī)諾維(ID：inovelt)，作者：醫(yī)諾維