Cell子刊：為什么“腎虛”的總是雄性？

（圖片來源：攝圖網(wǎng)）

作者|醫(yī)諾維 來源|醫(yī)諾維(ID：inovelt)

腎臟病是世界范圍內(nèi)的主要健康問題，影響全球約8.5億人，慢性腎臟病的致殘致死率增幅排在所有慢病之首。在我國慢性腎臟病的患病率高達10.8%，患病人數(shù)超過1億人。肌肉萎縮導(dǎo)致身體不活動，增加了心血管疾病的風險，是腎臟病患者死亡的主要原因。

一直以來，與男性相比，女性似乎更容易抵抗腎臟病，但尚不清楚其中的原因。

2022年11月8日，美國杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員在" Cell Reports "期刊上發(fā)表了一篇題為" Sex differences in resilience to ferroptosis underlie sexual dimorphism in kidney injury and repair "的研究論文。

該研究顯示，女性體內(nèi)存在保護受損腎臟細胞、避免細胞死亡的分子機制，女性體內(nèi)有一種阻斷腎臟細胞的鐵死亡途徑，解釋了為什么女性對腎臟疾病的抵抗力更強，這一發(fā)現(xiàn)為腎臟病帶來了新的治療靶點。

鐵死亡（Ferroptosis），在2012年被首次提出，它是一種鐵依賴性形式的非凋亡性細胞死亡，屬于壞死類型，與凋亡和自噬不同。其特征為細胞死亡過程中伴隨著大量的鐵離子累積和脂質(zhì)過氧化。大量研究發(fā)現(xiàn)，鐵死亡與神經(jīng)系統(tǒng)疾病、腫瘤、腎損傷及鐵代謝疾病等疾病密切相關(guān)。

對于鐵死亡，細胞也具有適當?shù)臋C制來防御鐵死亡，谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）是迄今發(fā)現(xiàn)的關(guān)鍵防御機制之一。

在這項研究中，研究人員分析了與腎臟疾病相關(guān)的鐵死亡細胞死亡形式。

研究人員通過對小鼠的基因和RNA轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，雌性體內(nèi)的核因子紅細胞2相關(guān)因子2（NRF2）高度活躍，可以調(diào)節(jié)抗氧化劑蛋白的表達，阻斷腎臟細胞的鐵死亡途徑。

雌性腎臟免受鐵死亡

然而，在雄性小鼠中，性激素睪酮會降低NRF2的活性，從而促進細胞鐵死亡，并破壞了腎損傷中的細胞彈性。

進一步分析發(fā)現(xiàn)，通過化學(xué)激活NRF2，可以保護雄性腎細胞免受鐵死亡。這意味著，NRF2可能是腎損傷后腎臟修復(fù)的潛在治療靶點。

藥理學(xué)激活NRF2可防止腎臟中的鐵死亡

研究人員表示，通過確定女性激素環(huán)境保護腎損傷和男性激素環(huán)境加重腎損傷的機制，我們相信有很大的潛力來提高腎臟的恢復(fù)能力。

盡管如此，研究人員強調(diào)，目前結(jié)果只是動物階段，對于轉(zhuǎn)化到人類身上，可能還有很長的路要走。

綜上，該研究解釋了為什么男性腎臟疾病比女性更嚴重，是因為女性體內(nèi)有一種阻斷腎臟細胞的鐵死亡途徑，這一發(fā)現(xiàn)為腎臟病帶來了新的治療靶點。

論文鏈接：

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111610

編者按：本文轉(zhuǎn)載自微信公眾號：醫(yī)諾維(ID：inovelt)，作者：醫(yī)諾維