Science：表觀遺傳學(xué)和數(shù)學(xué)結(jié)合，預(yù)測癌細(xì)胞行為

（圖片來源：攝圖網(wǎng)）

作者|nagashi 來源|生物世界(ID：ibioworld)

隨著遺傳學(xué)的發(fā)展，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，個體性狀的改變并非完全來源于基因序列的變化。在某些情況下，即使兩個個體的基因序列完全相同，在不同的環(huán)境下也能表現(xiàn)出截然不同的表型，而這就是表觀遺傳（Epigenetic）。

值得注意的是，在癌癥的發(fā)展過程中，表觀遺傳變化促進(jìn)了表型的可塑性，使得癌細(xì)胞的行為持續(xù)變化并有助于增強(qiáng)腫瘤的轉(zhuǎn)移和免疫逃逸能力。如果我們能建立一個表觀遺傳相關(guān)的數(shù)學(xué)模型，或許就能精準(zhǔn)預(yù)測腫瘤的發(fā)展，從而為癌癥患者定制治療計劃。

近日，約翰·霍普金斯大學(xué)的Andrew P. Feinberg 和耶魯大學(xué)的 Andre Levchenko 在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Science 上發(fā)表了題為：Epigenetics as a mediator of plasticity in cancer 的論文【1】。

這篇綜述論文指出，通過數(shù)學(xué)建?？梢詫┌Y的表型可塑性與驅(qū)動癌癥的表觀遺傳變化聯(lián)系起來。這種新的表觀遺傳定量方法可以更好地定義和測量基因功能中的表觀遺傳學(xué)缺陷及其與癌癥遺傳景觀的相互作用，從而更好、更早地診斷癌癥并預(yù)測其行為。

沃丁頓表觀遺傳景觀

早在1957年，英國發(fā)育生物學(xué)家康拉德·沃丁頓（Conrad Waddington）就嘗試?yán)斫猸h(huán)境信號對于細(xì)胞基因組的影響。他在胚胎發(fā)育過程中注意到，成千上萬不同類型的細(xì)胞（神經(jīng)元、肌細(xì)胞、血細(xì)胞以及精細(xì)胞等等）均源自同一個受精卵。

沃丁頓做了一個非常形象的比喻：胚胎分化的過程就像無數(shù)顆彈珠從溝壑縱橫的斜坡上滾落。他認(rèn)為每個發(fā)育中的細(xì)胞在“沃丁頓表觀遺傳景觀”中都有自身獨(dú)特的路徑，但是由于它們在途中被困在某些特殊的溝坎或縫隙中，因此限制了細(xì)胞分化的類型。

沃丁頓表觀遺傳景觀

如今，表觀遺傳變化已被簡要地視為一種發(fā)育景觀，可以引導(dǎo)特定的分化事件，并定義和限制不同的表型和基因表達(dá)狀態(tài)，而癌癥的發(fā)生和發(fā)展被視為這一景觀的逆轉(zhuǎn)或變形。值得一提的是，在物理學(xué)科中，勢能景觀及其與物理或化學(xué)狀態(tài)的概率分布的關(guān)系已經(jīng)發(fā)展和完善了幾十年。最近，這種數(shù)學(xué)模型也被應(yīng)用于更定量地描述沃丁頓表觀遺傳景觀。

癌癥的表觀遺傳景觀和表型可塑性

從某些特點(diǎn)來看，勢能景觀與沃丁頓景觀十分相像，細(xì)胞的分化程度可以類比勢能的高低，表觀遺傳變化可以類比系統(tǒng)變量。因此，這種方法在描述癌癥表觀遺傳景觀時特別有吸引力，因為在這種景觀上實(shí)現(xiàn)的細(xì)胞狀態(tài)的可塑性是疾病的功能核心。

癌癥表觀遺傳景觀的數(shù)學(xué)建模

近些年來，生物定量技術(shù)在更微觀的層面有了長足的發(fā)展，包括mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)的單細(xì)胞分辨率分析，以及DNA和組蛋白表觀遺傳修飾的分子分析。這些新的實(shí)驗技術(shù)豐富了科學(xué)家們對基因組信息和表觀遺傳控制所定義的表型狀態(tài)多樣性的理解。

在這篇綜述論文中，Andrew Feinberg 和 Andre Levchenko 擴(kuò)展了一個新興的觀點(diǎn)：即使是在正常穩(wěn)態(tài)組織或細(xì)胞培養(yǎng)中定義明確的細(xì)胞系，其生物分子的表達(dá)也有相當(dāng)大的可變性。這一發(fā)現(xiàn)表明，生物過程可能本質(zhì)上是隨機(jī)的，細(xì)胞水平上的生物可變性可以指示甚至驅(qū)動生物功能的重要方面。

基因表達(dá)和表觀遺傳景觀控制著正常細(xì)胞和癌細(xì)胞的功能

這種分析還能夠評估不同細(xì)胞狀態(tài)的概率分布，或準(zhǔn)勢能，并利用這些來確定相關(guān)的熵——一種信息不確定性的度量。Andrew Feinberg 和 Andre Levchenko 詳細(xì)定義的這些措施，能夠精確和定量地定義潛在的表觀遺傳景觀，協(xié)調(diào)地反映基因表達(dá)景觀。通過將癌癥生物學(xué)和數(shù)學(xué)相結(jié)合，可以將癌癥細(xì)胞與正常細(xì)胞區(qū)分開來，并量化和測量細(xì)胞狀態(tài)的表觀遺傳調(diào)控及其如何影響細(xì)胞行為。

具體而言，癌癥相關(guān)的遺傳和表觀遺傳改變可以增加景觀的整體熵，并導(dǎo)致更高的可變性和其他神秘吸引子的占用。熵的增加和反應(yīng)的異質(zhì)性正在成為癌癥發(fā)病機(jī)制中景觀變形的一個關(guān)鍵且經(jīng)常被忽視的特征，熵的變化也可以伴隨細(xì)胞分化和衰老，從而進(jìn)一步解析癌癥的病因。此外，熵的變化還允許區(qū)分表型可塑性和表型異質(zhì)性。

表觀遺傳學(xué)和基因表達(dá)景觀之間的相互作用

通過景觀概念化，這篇綜述論文概述了在癌前和癌進(jìn)展過程中可能發(fā)生的幾種情況。不僅如此，他們還討論了使這些場景成為可能的分子機(jī)制，將它們與特定的景觀轉(zhuǎn)變聯(lián)系起來，并建議如何定量評估表觀遺傳景觀改變和相應(yīng)的表型變化之間的關(guān)系，用于進(jìn)一步了解信號通路中的信息傳遞和開發(fā)新的治療干預(yù)措施。

表觀遺傳景觀和可變表型結(jié)果之間的聯(lián)系

Andrew Feinberg 表示，數(shù)學(xué)提供了強(qiáng)大的工具，實(shí)現(xiàn)癌癥表觀遺傳景觀的定量分析，并將癌癥的表型可塑性與驅(qū)動癌癥的表觀遺傳變化聯(lián)系起來，為認(rèn)知癌癥表觀遺傳學(xué)調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)打開了新的大門。

細(xì)胞分化的表觀勢能景觀

事實(shí)上，通過數(shù)學(xué)建模模擬細(xì)胞分化過程成為了近年來發(fā)育生物學(xué)的熱門研究領(lǐng)域之一。2022年6月17日，中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心陳洛南研究員、北京大學(xué)數(shù)學(xué)院李鐵軍教授、日本東京大學(xué)合原一幸教授合作在 National Science Review 期刊發(fā)表題為：Energy landscape decomposition for cell differentiation with proliferation effect 的研究論文【2】。

該研究建立了一個具有增殖效應(yīng)的細(xì)胞分化景觀理論，并將細(xì)胞的發(fā)育過程建模為一個具有生滅項的隨機(jī)動力系統(tǒng)。該理論表明，在考慮生滅項的情況下，系統(tǒng)可以分解為兩個勢能項和一個非梯度項。其中，細(xì)胞類型勢能景觀U使用不同的亞穩(wěn)態(tài)代表了不同的細(xì)胞類型；多潛能性勢能景觀V的數(shù)值大小則體現(xiàn)了相應(yīng)狀態(tài)細(xì)胞的干性，并由負(fù)梯度方向揭示了細(xì)胞分化的總體方向。

根據(jù)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)（GRN）和細(xì)胞生滅率R進(jìn)行勢能景觀分解

此外，針對低維模型和高維模型的不同特點(diǎn)，研究團(tuán)隊提出了對應(yīng)的勢能景觀分解算法。低維模型使用流線擴(kuò)散法（stream-line diffusion method），而高維模型需要對加權(quán)軌道進(jìn)行平均場近似（mean-field approximation）。該理論和相應(yīng)算法在對流擴(kuò)散過程、兩基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)、T細(xì)胞分化過程等系統(tǒng)中進(jìn)行實(shí)例驗證和應(yīng)用。

這套理論將為細(xì)胞分化過程及各種復(fù)雜生物過程的建模、勢能景觀理論的發(fā)展及同類型的動力學(xué)系統(tǒng)分析，提供有效的數(shù)學(xué)工具和計算方法，具有廣泛的拓展和應(yīng)用前景。

結(jié)語

總而言之，這篇發(fā)表在Science 的綜述論文表明，在癌癥表觀遺傳景觀定量分析中，新的綜合理論和實(shí)驗方法為理解癌癥的表觀遺傳變化和環(huán)境驅(qū)動因素之間的聯(lián)系以及調(diào)節(jié)景觀的表觀遺傳調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)之間的關(guān)系提供了前所未有的工具。

隨著單細(xì)胞測量技術(shù)的持續(xù)進(jìn)展，包括DNA甲基化評估、基因組測序和染色質(zhì)分析，將允許進(jìn)一步了解日益復(fù)雜的景觀動態(tài)，并解釋腫瘤進(jìn)化、侵襲性和轉(zhuǎn)移性擴(kuò)散的進(jìn)展。此外，對生物隨機(jī)性（數(shù)學(xué)上定義為表觀遺傳和基因表達(dá)熵）的更深入理解，可以揭示癌癥的免疫逃逸機(jī)制以及后續(xù)的病情進(jìn)展，為患者量身定制最合適的治療方案。

Andrew Feinberg 表示，如果我們了解這些過程，也許能夠識別發(fā)生在癌細(xì)胞中的表觀遺傳變化，從而更好、更早地診斷癌癥并預(yù)測其行為，這樣我們就可以用更有針對性的療法進(jìn)行干預(yù)。這些定量方法必將成為治療的一部分，沒有它們，我們就無法了解癌癥。

論文鏈接：

1. https://www.science.org/doi/10.1126/science.aaw3835

2. https://academic.oup.com/nsr/article/9/8/nwac116/6609785

編者按：本文轉(zhuǎn)載自微信公眾號：生物世界(ID：ibioworld)，作者：nagashi