當Biotech開始被退貨

（圖片來源：攝圖網(wǎng)）

作者|吳妮 來源|深藍觀(ID：mic-sh366)

最近半年，尤其是最近半個月，醫(yī)藥圈的好消息大多是國內(nèi)藥企將自己的在研藥物“license out”給國外藥企。不僅包括康方等biotech，還包括恒瑞、石藥等老牌傳統(tǒng)藥企。

License out的增多，不管對方是國際巨頭，還是國外中小型Biotech，不管賣的價格如何，在業(yè)內(nèi)人士來看：“是好事，意味著中國Biotech的進步。”

與此同時，這類好消息不一定都能走到最終，“逆向”的消息同時也傳來。前不久，禮來在PD-1競爭格局激烈之下，退回了信達信迪利單抗的海外權(quán)益。而這一次，國內(nèi)另一家明星公司諾誠健華的重磅藥物和國際巨頭渤健上演“分手事件”。

無論是信達，還是諾誠健華，兩家都很“機智”地把這稱之為“收回海外權(quán)益”。畢竟首付款一分不少，而海外市場才是星辰大海，如今又回到手里。這種資本主義巨頭在創(chuàng)新藥寒冬里免費送溫暖的好事就這樣發(fā)生在了中國的制藥公司身上。

只是，當時轟轟烈烈標榜的“重磅國際化”的估值，如今是不是該計提一下減值呢？

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不被看好的合作，意料之中的分手

2月15日（北京時間），渤健通知諾誠健華，為終止(to terminate for convenience)雙方就諾誠健華的明星產(chǎn)品BTK抑制劑奧布替尼的全球開發(fā)和商業(yè)化達成的合作和許可。幾個小時后，在美東時間的2月15日，渤健公布了2022年“銷售額大跌9.7%”的業(yè)績。

而一年半前，2021年的7月，渤健和諾誠健華的這一合作一度在圈內(nèi)頗為震動。1.25億美元首付款，最多8.125億美元的潛在臨床開發(fā)里程碑和商業(yè)里程碑付款，以及凈銷售額在百分之十幾范圍內(nèi)從低至高的分層特許權(quán)使用費，而且合作方是神經(jīng)系統(tǒng)疾病領(lǐng)域的一哥渤健——雙方合作的紐帶是奧布替尼潛在適應(yīng)癥多發(fā)性硬化。

這筆首付款造就了諾誠健華的業(yè)績高光，2021年諾誠健華營業(yè)收入暴增至10.43億元。

作為科學家施一公創(chuàng)辦的明星公司——諾誠健華一誕生就在聚光燈下。有知名科學家光環(huán)的加持，融資極其順利。但成也光環(huán)，敗也光環(huán)。以至于當發(fā)現(xiàn)在研藥物和創(chuàng)始人的專業(yè)領(lǐng)域不甚契合時，背后對高管團隊的質(zhì)疑聲也不絕于耳。

即使在2020年12月25日，諾誠健華首個商業(yè)化產(chǎn)品（也是這次“退貨”風波的主角奧布替尼），在國內(nèi)上市，獲批的適應(yīng)癥是兩項血液腫瘤時，有不少觀點談到BTK是一個成熟的靶點，做腫瘤藥物是“me- too” ，創(chuàng)新性不足。

但當諾誠健華將奧布替尼的管線布局拓展至自身免疫性疾病領(lǐng)域時，當適應(yīng)癥涉及多發(fā)性硬化、免疫性血小板減少癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、視神經(jīng)脊髓炎、類風濕關(guān)節(jié)炎等自免性疾病，那么如果臨床數(shù)據(jù)好最終成藥，那么在適應(yīng)癥上算成為“First-in-class”，而且也有成熟且迫切的市場需求等在前面。當時，也有一些業(yè)內(nèi)科學家提出質(zhì)疑，雖然在機理上BTK抑制劑治療自免疾病說的通，但“不夠強，做不出來的可能性大。”

不過，很多人沒有想到的是，自免領(lǐng)域巨頭渤健，在剛換了CEO時，竟然和諾誠健華就這款藥合作。“當時質(zhì)疑這家公司（諾誠健華）的人，也閉嘴不說什么了。”很可能，這場合作，渤健錢緊一點，不那么急的話，也不會促成。

在渤健打完1.25億美金首付款，臨床試驗進展到二期時，合作忽然終止。除了肝毒性損傷導致FDA終止臨床試驗外，一些業(yè)內(nèi)人士猜測，臨床數(shù)據(jù)很可能不夠好。

對于渤健來說，當年這場有人評價為“病急亂投醫(yī)”的合作，包含新任CEO上任趕緊引進項目的急躁，1.25億美金收不回來的首付款是代價，將藥物研發(fā)領(lǐng)域九死一生的“賭場”性質(zhì)又演繹了一遍，但隨著業(yè)績的下跌，渤健還將在漫漫尋藥路上試運氣。

對于諾誠健華，找尋下一個合作者是當務(wù)之急。但這次合作的終止，除非“隨后的臨床試驗有非常好的數(shù)據(jù)”才能找到合作者，但這種可能性極為微小。如果沒有資金進來，很可能奧布替尼在自免領(lǐng)域的臨床試驗就此不再繼續(xù)。

對一開始融資就異常順利、且上市融資幾十億元的諾誠健華來說，這個消息不是好消息，但也不是毀滅性的壞消息。畢竟，奧布替尼在國內(nèi)已有適應(yīng)癥上市。但如果換一家biotech，當唯一一款產(chǎn)品在需要大量燒錢的階段時，合作的被終止就等于提前死亡。

“不是所有的賭局的主角是諾誠健華。”在無比考驗長期主義的生物制藥領(lǐng)域，比起license out剛開始，市場反應(yīng)的急不可待的欣喜，隨后的“被退貨”反倒更值得警惕。

而隨著中國創(chuàng)新藥領(lǐng)域持續(xù)近兩年的寒冬而言，以往，像諾誠健華那樣有一個知名科學家發(fā)起就融資極其順利的情況，現(xiàn)在已不多見。“現(xiàn)在，頂尖有名氣的科學家只在自己專業(yè)領(lǐng)域再創(chuàng)業(yè)才有說服力，如果只是一個名人掛名的這種公司，現(xiàn)在肯定不會再融到錢了。”一位當初沒有選擇投資諾誠健華的投資人評論。

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為什么合作終止？

合作終止消息一出，大家開始推測原因。官方公告中的“為便利而終止”，意味著被授權(quán)方無條件單方解除合同，好像什么都沒說，又好像什么都說了，業(yè)內(nèi)解讀不一。

2022年底，由于觀察到肝損傷病例，F(xiàn)DA叫停奧布替尼用于治療多發(fā)性硬化癥實施部份臨床，在美國進行的II期研究將不會開展新的患者招募。肝損傷風險目前無解，在諾誠健華之前，賽諾菲和默克的BTK抑制劑都出現(xiàn)同樣的情況。這或許是渤健”退貨“的原因之一。

BTK抑制劑雖然在幾大血液瘤里的治療都已經(jīng)很成熟了（奧布替尼2020年在中國也獲批了慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤、以及復發(fā)/難治性套細胞淋巴瘤兩項適應(yīng)癥），但是渤健看上的是MS這個自生免疫癥的領(lǐng)域，這是一個很新、很有挑戰(zhàn)性的細分適應(yīng)癥。

因為它對于安全性的要求是變高的，腫瘤病人只要藥物有效，對于安全性的容忍度是可以降低的，但是對于需要長期用藥的自免病人，不可避免對安全性的要求就很高——所以不是說腫瘤上獲批了，別的適應(yīng)癥就能獲批，相反，如果在自免的適應(yīng)癥獲批了，至少在安全性上對腫瘤來講不會是個問題。

所以，多位投資人和業(yè)內(nèi)人士推測，此次合作中止，最主要的原因多半是奧布替尼II期臨床數(shù)據(jù)不太樂觀。畢竟，此前渤健雖然在阿爾茲海默、核酸類藥物以及ALS等領(lǐng)域的研發(fā)上接連受挫，昨天剛公布業(yè)績（2022年營收-9.7%），成績并不理想，但MS仍是渤健非常重視的領(lǐng)域，即便戰(zhàn)略調(diào)整，也不會“放棄”或者“輕視”這一領(lǐng)域。不過，能不能拿出更多的資金來繼續(xù)這個帶著一定風險性的項目，也需要去抉擇。

諾誠健華對肝損傷風險有自己的解釋。

諾誠健華稱，多發(fā)性硬化患者對肝臟的毒性非常敏感，目前已獲批26個治療MS的藥物中有24款藥物都有肝功能相關(guān)的問題。奧布替尼的不良反應(yīng)表現(xiàn)為肝酶增加，發(fā)生肝酶增加的時間主要在前兩個月，兩個月之后出現(xiàn)肝酶增加的患者沒有增加。諾誠健華認為，肝酶增加是reversible（可逆的），患者早期只要通過肝酶檢測就能夠prevent（預(yù)防），受影響的患者很少。

至于臨床數(shù)據(jù)，按照GCP要求還不能分享。能夠知道的是，在FDA叫停前，奧布替尼的II期實驗已經(jīng)完成80%，受此影響的患者很少。諾誠健華重新接手后，決定不再繼續(xù)入組，計劃在今年二季度完成24周的interim的數(shù)據(jù)分析，然后揭盲、公布數(shù)據(jù)。

數(shù)據(jù)情況決定了諾誠健華下一步的決定，如果數(shù)據(jù)比較好，諾誠健華會積極推進III期實驗。

在臨床進行的過程中，諾誠健華會繼續(xù)在國際市場尋找商業(yè)化合作伙伴。

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震動的后續(xù)

終止授權(quán)已經(jīng)很常見，但此事一出還是讓人頗為震動。因為奧布替尼之于諾誠健華的重要性，遠超其他。

自2021年底被納入國家醫(yī)保目錄，奧布替尼銷售額持續(xù)快速增長，占據(jù)諾誠健華營收的90%以上。2022年第三季度，諾誠健華營收1.9億元，其中奧布替尼銷售額為 1.83億元。2022年1-9月諾誠健華營收4.4億元，奧布替尼銷售額為4.00億元。

奧布替尼的銷售額雖然足夠支撐諾誠健華的運營，但放在整個BTK抑制劑賽道微不足道。強生/艾伯維的一代BTK抑制劑伊布替尼已突破百億美元銷量，占據(jù)著全球大部分BTK抑制劑市場份額。

來源：醫(yī)藥筆記

二代BTK抑制劑中，還有阿斯利康的阿卡替尼、百濟神州的澤布替尼等強勁對手，都覆蓋了MCL、CLL/SLL等大適應(yīng)癥。此外，羅氏、諾華、賽諾菲、默沙東等MNC的BTK分子已經(jīng)進入三期臨床，覆蓋共價以及非共價BTK抑制劑。

可以說，BTK領(lǐng)域的競爭格局已經(jīng)被全球最頂級的TOP藥企瓜分完畢，程度可以用激烈來形容。對于一家剛起步的中國biotech來講，以一己之力和這些公司抗衡幾乎是螳臂當車。所以，另辟蹊徑成了諾誠健華值得下賭注的出路。

資金是最不用愁的。諾誠健華從建立開始就不缺融資，上市后更是如此。

雖然2022年諾誠健華續(xù)虧9.1億，但去年科創(chuàng)板上市后募資29.2億。根據(jù)2022年三季報，諾誠健華貨幣資金約有86.68億元，現(xiàn)金流相對充沛。

該愁的是臨床數(shù)據(jù)。除了奧布替尼，另一款商業(yè)化產(chǎn)品Tafasitamab目前僅獲批在海南博鰲作為臨床急需進口藥品使用。其他在研產(chǎn)品中最快的ICP-192和ICP-723處于臨床II期，預(yù)計2024-2025年才能上市。如果奧布替尼錯過200多億美元的MS市場，諾誠健華的預(yù)期或?qū)⑹ブ巍?strong>因此，這場分手會讓諾誠健華少一個增長點，但不會就此消亡。

而如今的市場不會再有下一個諾誠健華。

一位投資人談到，“創(chuàng)始人是一個技術(shù)派，跟BTK靶點這個領(lǐng)域，幾乎是沒有太多的關(guān)系。作用大多是名氣加持，此外在臨床試驗上有推進作用。以往，這種創(chuàng)始人融資是順利的。”

他的后半句是，下一步，這樣的公司不會再出現(xiàn)。

一位研究美國生物制藥的人士分析，在比較成熟的美國市場，投資人會有專業(yè)上的獨立判斷，不會被所謂的光環(huán)影響。而且，業(yè)內(nèi)在操作上都有共識，Biotech都得靠時間慢慢積累，資金可以加快進度，但時間肯定是需要的。“高舉高打的公司，肯定不可能批量制造奇跡”一款藥物開發(fā)動10-20年的技術(shù)積累是常態(tài)，以互聯(lián)網(wǎng)投資的方式做藥肯定是找死。”

當業(yè)績下滑的巨頭，帶著病急亂投醫(yī)的心情找的“license out”，和“試一下也沒什么”的賭一下的公司，分手是必然的結(jié)果。

而下一步，中國biotech的這種“重磅國際合作”或許不會再是國際化、研發(fā)/出海實力的代名詞。中國的Biotech也需要新的東西來證明自己，比如，對標全球更優(yōu)的臨床數(shù)據(jù)；再比如，銷售額。

編者按：本文轉(zhuǎn)載自微信公眾號：深藍觀(ID：mic-sh366)，作者：吳妮