進(jìn)擊的CDE，冷靜的創(chuàng)新藥

（圖片來源：攝圖網(wǎng)）

作者|吳妮 來源|深藍(lán)觀(ID：mic-sh366)

今年的藥品審評(píng)中心（CDE）似乎比去年更加忙碌。

據(jù)藥智網(wǎng)統(tǒng)計(jì)，2023年1月藥審中心受理總量為1335個(gè)，同比增長6%。新冠口服藥的突然提速雖然說有特殊原因可循，先聲和君實(shí)的新冠口服藥不到半個(gè)月走完了從申請(qǐng)受理到附條件批準(zhǔn)上市的流程，但藥審的這種因宏觀環(huán)境波動(dòng)的情況，也給后面國產(chǎn)新藥的研發(fā)帶來一定啟示意義。

CDE一直密切追蹤新冠藥物的研發(fā)進(jìn)展。CDE針對(duì)新冠藥物的研發(fā)以及上市標(biāo)準(zhǔn)制定了一系列指導(dǎo)原則，鼓勵(lì)申請(qǐng)人與CDE進(jìn)行溝通交流。去年8月，CDE調(diào)整了新冠口服藥的審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)，為國產(chǎn)新冠口服藥上市提速。新冠第一波感染高峰期，CDE明確表示加快新冠肺炎臨床診療急需藥品的審評(píng)審批。

然而，不僅是新冠藥物，CDE快速追蹤甚至提前引導(dǎo)創(chuàng)新藥研發(fā)已經(jīng)成為常態(tài)。據(jù)研發(fā)客統(tǒng)計(jì)，2022年CDE正式發(fā)布指導(dǎo)原則60條，指導(dǎo)原則征求意見稿73條。其中，涉及臨床研究、單個(gè)疾病或藥物相關(guān)方面的正式文件和征求意見稿都多達(dá)30余條。

相關(guān)指導(dǎo)原則的下發(fā)，一方面是用一些SOP工具去提高流程效率，另一方面也是在彌補(bǔ)歷史欠的賬。但先去哪一個(gè)技術(shù)和治療領(lǐng)域里去做“指導(dǎo)”，某種程度上也反映了CDE對(duì)各個(gè)方向上的一個(gè)短期關(guān)注態(tài)度。

就在CDE熱情高漲時(shí)，創(chuàng)新藥慢慢進(jìn)入冷靜期。

據(jù)藥智網(wǎng)數(shù)據(jù)，2022年創(chuàng)新藥IND受理量為五年內(nèi)首次下降。二者之間不能說沒有關(guān)系，CDE的理性引導(dǎo)對(duì)平抑研發(fā)過熱有一定作用。但更重要的是資本退潮后，企業(yè)在避免同質(zhì)化競爭。

值得關(guān)注的是，除了平抑研發(fā)過熱，CDE的工作重點(diǎn)還有鼓勵(lì)罕見病、兒童用藥、療效突出的臨床急需的創(chuàng)新藥和改良新藥。在這一部分，CDE能發(fā)揮的作用更多，除了發(fā)布技術(shù)和溝通辦法的指導(dǎo)，CDE還在開展特殊審批程序、真實(shí)世界研究，加速創(chuàng)新藥上市。

CDE是中國制藥公司打交道最多的一個(gè)部門，它的審評(píng)關(guān)注點(diǎn)，也是醫(yī)藥行業(yè)中期的一個(gè)發(fā)展趨勢。

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IND新藥數(shù)量減少，未來或許更少

2017年的創(chuàng)新藥種下許多希望。那一年，1類化藥的新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（以下簡稱IND）數(shù)量和新藥上市許可申請(qǐng)（以下簡稱NDA）數(shù)量相較2016年有了質(zhì)的飛躍。1類生物藥還沒有形成氣候，但治療用生物制品的比重顯著增加，潛力股不少——傳奇生物提交國內(nèi)首個(gè)CAR-T臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，信達(dá)生物的首款國產(chǎn)PD-1提交上市申請(qǐng)……

后來的五年內(nèi)，愿望逐步兌現(xiàn)，IND和NDA逐年上市，并在2021年達(dá)到歷史最高水平。2021年共83款新藥獲批（國產(chǎn)新藥51款，進(jìn)口新藥32款），其中20多款產(chǎn)品屬于細(xì)分產(chǎn)品類別上的首款，包括首個(gè)在中國獲批的CAR-T療法復(fù)星凱特的阿基侖賽，和國產(chǎn)首款A(yù)DC榮昌生物的注射用維迪西妥單抗。

然而頂峰也可能是下滑的起點(diǎn)。2022年，創(chuàng)新藥的研發(fā)有些續(xù)不上力。

據(jù)藥智網(wǎng)統(tǒng)計(jì)，2022年CDE受理IND申請(qǐng)1226個(gè)品種（受理號(hào)2197個(gè)），同比減少4.9%；NDA申請(qǐng)208個(gè)品種（受理號(hào)328個(gè)），也少于去年。

具體來看，2022年1類創(chuàng)新藥申請(qǐng)946個(gè)品種（受理號(hào)1727個(gè)），其中化藥申請(qǐng)452個(gè)品種（包含IND申請(qǐng)436個(gè)品種，NDA申請(qǐng)16個(gè)品種），同比減少12.0%；中藥申請(qǐng)42個(gè)品種（包含IND申請(qǐng)33個(gè)品種，NDA申請(qǐng)9個(gè)品種），同比減少19.2%。

值得欣慰的是，1類生物制品申請(qǐng)452個(gè)品種（包含IND申請(qǐng)441個(gè)品種，NDA申請(qǐng)13個(gè)品種），逆勢增長8.3%。我們終于看到生物創(chuàng)新藥和化學(xué)創(chuàng)新藥齊平的一幕。

以生物藥一己之力，并不能為創(chuàng)新藥力挽狂瀾?？雌饋韯?chuàng)新藥IND數(shù)量的下滑幅度不高，其實(shí)已經(jīng)代表著行業(yè)調(diào)轉(zhuǎn)方向，進(jìn)入冷靜發(fā)展期。

中國藥科大學(xué)國際醫(yī)藥商學(xué)院副教授柳鵬程解釋稱，藥品研發(fā)不是想停就停，品種不是說有就有。今年的新藥臨床申報(bào)和上市申報(bào)情況，可能是五年前乃至十年前立項(xiàng)情況決定的。

正是由于這股慣性存在，資本寒冬和新冠疫情對(duì)新藥受理量的影響還沒有在2022年充分表現(xiàn)出來。等到幾年后慣性消失，資本寒冬的影響才會(huì)充分體現(xiàn)到數(shù)據(jù)上，到時(shí)候估計(jì)整體都要下滑。

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誰在給創(chuàng)新藥“潑冷水”

在2022年的CSCO-CDE專場上，CDE副主任楊志敏曾表示，與2021年P(guān)D-1/PD-L1等靶點(diǎn)扎堆相比，當(dāng)下抗腫瘤藥IND申請(qǐng)過熱現(xiàn)象已得到緩解。

PD-1/PD-L1一度是內(nèi)卷化體現(xiàn)最明顯的賽道。即便是PD-1“四小龍”已經(jīng)成功上市、納入醫(yī)保，依然擋不住其他藥企前赴后繼。2020年CDE共接受臨床試驗(yàn)申請(qǐng)9768項(xiàng)，60%為抗腫瘤藥申報(bào)，其中PD-1/PD-L1最多，有133項(xiàng)。

CDE早早表明了對(duì)PD-1的態(tài)度——不會(huì)設(shè)定具體的PD-1/PD-L1批準(zhǔn)個(gè)數(shù)，但是會(huì)通過提高審評(píng)門檻來限制后續(xù)臨床開發(fā)者。

比如，后續(xù)的產(chǎn)品沒有出現(xiàn)療效顯著上升的情況下，原則上對(duì)同一個(gè)適應(yīng)癥不采取附條件批準(zhǔn)；臨床設(shè)計(jì)的對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)將不再是對(duì)照化療，而是與PD-1+化療進(jìn)行對(duì)比。2021年11月19日，CDE發(fā)布《以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》，對(duì)以往審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)的進(jìn)一步優(yōu)化及成文，進(jìn)行理性引導(dǎo)。

而對(duì)于尚處于早期階段，但有可能重演PD-1內(nèi)卷之勢的領(lǐng)域，CDE選擇主動(dòng)行動(dòng)，讓政策跑在企業(yè)前頭。2022年CDE發(fā)布指導(dǎo)原則60條，指導(dǎo)原則征求意見稿73條。有關(guān)新藥研發(fā)的指導(dǎo)原則發(fā)布數(shù)量發(fā)布數(shù)量超過10項(xiàng)，涉及雙抗、ADC、腫瘤治療性疫苗等藥物領(lǐng)域。

但人為指引的力量是有限的。指導(dǎo)原則中的觀點(diǎn)和建議僅代表藥品審評(píng)機(jī)構(gòu)現(xiàn)階段的考慮，對(duì)企業(yè)藥物研發(fā)不具有強(qiáng)制性的法律約束力。創(chuàng)新藥之所以形成新局面，更重要的原因在于，企業(yè)對(duì)同質(zhì)化競爭困局的預(yù)判。

柳鵬程說，“如果某個(gè)賽道能賺錢，但監(jiān)管端發(fā)文讓企業(yè)不要想著來賺錢，企業(yè)家大概率不一定會(huì)聽。企業(yè)家更關(guān)注市場情況。就比如國產(chǎn)PD-1，后來的新藥不一定能進(jìn)得了醫(yī)保，且定價(jià)要低于已上市PD-1最低價(jià)，還要投入大量資金建立自己的學(xué)術(shù)團(tuán)隊(duì)，進(jìn)行營銷推廣，明顯無利可圖。”近兩年獲批的五款PD-1/PD-L1正面臨著類似的困局，給還沒入場的PD-1研發(fā)企業(yè)很大警示。

“還有一種情況，企業(yè)研發(fā)不出臨床優(yōu)效的產(chǎn)品，于是就順?biāo)浦?，及時(shí)在立項(xiàng)時(shí)規(guī)避了某些熱門靶點(diǎn)。”柳鵬程補(bǔ)充道。

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仿制藥、特殊人群用藥，在寒風(fēng)中堅(jiān)挺

據(jù)藥智網(wǎng)數(shù)據(jù)，在新藥IND和NDA雙雙下降的時(shí)候，仿制藥則在寒風(fēng)中獨(dú)自堅(jiān)挺。2022年同名同方藥、仿制藥、生物類似藥上市許可申請(qǐng)（以下簡稱ANDA）1722個(gè)品種（受理號(hào)2317個(gè)），同比增長29.7%。

仿制藥在2021年就表現(xiàn)出很強(qiáng)的增長勢頭。據(jù)CDE數(shù)據(jù)，2021年以注冊(cè)申請(qǐng)類別統(tǒng)計(jì)，IND同比增長55.81%；NDA同比增長20.43%；ANDA同比增長59.06%。

來源：CDE官網(wǎng)

ANDA的上漲邏輯，主要是中國實(shí)際上還很多該仿制還沒有仿制的藥。

四年前，中國藥科大學(xué)國際醫(yī)藥商學(xué)院的科研團(tuán)隊(duì)曾經(jīng)做過一個(gè)研究，將美國橙皮書收載的重大疾病防治用藥、公共衛(wèi)生藥品等列出來，通過比對(duì)發(fā)現(xiàn)，中國已上市品種只有其1/3左右。甚至有一些海外的原研藥已經(jīng)過了專利期，國內(nèi)依然沒有仿制藥。沒有仿制的這部分，都是仿制藥企的增量市場。

在柳鵬程看來，集采政策也有助于仿制藥企拓展增量市場。“集采確實(shí)是壓縮了仿制藥行業(yè)的利潤，但是它壓縮的是原本競爭就比較激烈的品種。現(xiàn)有業(yè)務(wù)被壓縮后，仿制藥企想要存活，必須求變。從仿制藥轉(zhuǎn)型創(chuàng)新藥的成功率并不高，所以更大可能是，這些藥企仿制一些競爭不激烈的獨(dú)特品種，避開仿制藥集采政策。雖然這一類品種的市場規(guī)?？赡鼙容^小，但只要能占據(jù)一定市場份額，足夠一家藥廠生存發(fā)展。”

ANDA數(shù)量保持上漲另一個(gè)邏輯是生物類似藥崛起。原本ANDA領(lǐng)域是化學(xué)藥的主場，2020年以來赫賽汀、安維汀、美羅華等重磅生物原研藥的專利保護(hù)到期，國內(nèi)藥企紛紛布局相關(guān)藥物的研發(fā)。

于是生物類似藥密集上市，包括貝伐珠單抗、阿達(dá)木單抗、 曲妥珠單抗等多個(gè)重磅品種。生物類似藥市場規(guī)模增速呈現(xiàn)持續(xù)增長的趨勢，2020 年已經(jīng)達(dá)到 64億元，2030年有望達(dá)到590億元。

國內(nèi)的特殊人群用藥數(shù)量也遠(yuǎn)少于海外市場，但很長一段時(shí)間以來研發(fā)熱情和上市熱情并不高，需要被扶持著前進(jìn)。

2020年《藥品注冊(cè)管理辦法》發(fā)布，CDE宣布重點(diǎn)關(guān)注罕見病、兒童用藥領(lǐng)域。去年，2022醫(yī)保目錄動(dòng)態(tài)調(diào)整也向這部分特殊人群用藥傾斜，為患者提供用藥保障，減輕患者費(fèi)用負(fù)擔(dān)。

特殊人群用藥也成為特殊審批程序最大的受惠方之一。去年納入優(yōu)先審評(píng)程序的49個(gè)品種中，兒童用藥和罕見病藥物多達(dá)20個(gè)品種。2022年納入突破性治療品種中，也不乏用于治療血友病、重癥肌無力、SMA的罕見病用藥。

CDE化藥臨床一部主審審評(píng)員鄒麗敏用生動(dòng)的比喻形容過這兩個(gè)程序：突破性療法資格的藥物處在I期和II期研究，相當(dāng)于在研藥物被選入“三好學(xué)生”；優(yōu)先審評(píng)意味著高校自主招生成績好的學(xué)生能提前發(fā)放錄取通知書。

從數(shù)據(jù)來看確實(shí)有所改變，2022年獲批的新藥中，有66個(gè)兒童用藥品種通過技術(shù)審評(píng)，相較2021年的47個(gè)品種數(shù)量大幅提升；罕見病也是獲批新藥較多的治療領(lǐng)域。

柳鵬程表示，藥品福利向好發(fā)展，是一個(gè)社會(huì)更加文明的標(biāo)準(zhǔn)，也是中國社會(huì)必然的趨勢。因此保障特殊人群用藥的大方向是不可逆的。而只要扶持力度到位，會(huì)在一定程度上促進(jìn)罕見病用藥和兒童用藥市場發(fā)展，形成正向循環(huán)。

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2023年值得重點(diǎn)關(guān)注的領(lǐng)域

從政策進(jìn)展來看，關(guān)于真實(shí)世界證據(jù)支持藥物注冊(cè)申請(qǐng)的指導(dǎo)原則尤其值得重視。真實(shí)世界研究在助力藥品加速上市，特別是兒童用藥和中藥方面，大有用武之地。相關(guān)征求意見稿在去年發(fā)布，今年年初就迎來更實(shí)質(zhì)的進(jìn)展——試行文件在2月16日正式發(fā)布。

CDE開展真實(shí)世界研究的試點(diǎn)在海南博鰲樂城國際醫(yī)療旅游先行區(qū)，這里在使用國內(nèi)尚未注冊(cè)的進(jìn)口特許藥品的過程中積累了寶貴的真實(shí)世界數(shù)據(jù)。CDE將真實(shí)世界數(shù)據(jù)經(jīng)過科學(xué)、嚴(yán)格的設(shè)計(jì)、采集、處理、分析和評(píng)價(jià)，轉(zhuǎn)化為真實(shí)世界證據(jù)，用于在中國注冊(cè)審批。

如今已經(jīng)有青光眼引流管、飛秒激光眼科治療系統(tǒng)、普拉替尼等9個(gè)藥品醫(yī)療器械產(chǎn)品，通過使用樂城真實(shí)世界數(shù)據(jù)輔助臨床評(píng)價(jià)獲得CDE上市批準(zhǔn)。隨著相關(guān)指導(dǎo)原則落地，更多研發(fā)需求和利益驅(qū)動(dòng)，真實(shí)世界研究未來將越來越完善。

而在處于研發(fā)早期但備受關(guān)注的細(xì)胞治療、基因治療領(lǐng)域，柳鵬程認(rèn)為，能否迎來重要進(jìn)展，一方面看科研進(jìn)度，另一方面看市場情況?？蒲蟹矫娌挥脫?dān)心，總歸有中國科研人員愿意投入這條技術(shù)路線。市場決定了多少和快慢的程度，如果資本熱情不高或者市場短期內(nèi)需求低，研發(fā)進(jìn)度會(huì)被拖慢。

參考資料：

2022年CDE藥審報(bào)告：7911個(gè)品種獲受理，恒瑞、正大天晴、石藥….藥智網(wǎng).2023.1.13

從CDE指導(dǎo)原則看，2022年監(jiān)管者在關(guān)注什么？研發(fā)客.2023.1.9

編者按：本文轉(zhuǎn)載自微信公眾號(hào)：深藍(lán)觀(ID：mic-sh366)，作者：吳妮