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ADC世界“割裂”的一夜

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20 氨基觀察 ? 2023-03-15 18:00:19  來源:氨基觀察 E3949G0

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(圖片來源:攝圖網(wǎng))

作者|方濤之 來源|氨基觀察(ID:anjiguancha)

輝瑞一則公告,將ADC的熱度推到了最高點。

3月13日,輝瑞宣布將以430億美元的價格收購Seagen。這也是目前ADC領(lǐng)域,最為重磅的一筆交易。在這一消息的刺激下,Seagen股價大漲14.51%,也帶動了國內(nèi)ADC藥企的集體躁動。

就在所有人都在為這盛世歡呼時,一家公司猝不及防地給ADC潑了一盆冷水。

同樣在3月13日,Mersana宣布,ADC藥物XMT-2056在一期臨床中出現(xiàn)了嚴重不良事件,導致患者死亡。Mersana股價一度大跌12%,葛蘭素史克也為之付出不小的代價,1億美元的首付款打水漂。

輝瑞如愿捧得下金蛋的鵝,葛蘭素史克卻腳踩深坑,這是在ADC世界真實上演的一幕,如此割裂,如此魔幻。

這也揭示出ADC藥物的真實處境,一面是不斷狂飆的熱度,另一面是還未解決的安全問題。

ADC市場,注定還將風起云涌。這提醒我們,盡管第一三共已經(jīng)驗證了ADC的潛力,但新藥的開發(fā)從來不是線性發(fā)展,面對這一次ADC的滔天熱浪,樂觀中也要留有幾分理性與清醒。

/ 01 /

9個月估值漲百億美元

第一三共的DS-8201引爆ADC賽道的熱度后,ADC便成為了眾多藥企心目中的耶路撒冷。不管是Biotech,還是跨國大藥企,都在朝著ADC的方向奔赴而來。

尤其是對于輝瑞、默沙東這些跨國大藥企來說,它們都面臨著管線青黃不接的問題。為了給自己的未來尋找更多的可能性,在ADC領(lǐng)域擁有更大的話語權(quán),成為了它們共同的目標。

朝圣者的增多,也助推了ADC交易的價格。如今,想要買下一家ADC藥企所需要的花費,正在以肉眼可見的速度瘋漲。比如Seagen,短短9個月的時間,其賣身價由300億美元漲至430億美元。

Seagen身價暴漲的原因也不難理解。作為ADC領(lǐng)域的元老級玩家,Seagen可以說是一個理想ADC標的。不管是ADC技術(shù)還是產(chǎn)品,Seagen都有著豐富的儲備。

專利方面,在與ADC相關(guān)的全球?qū)@暾垟?shù)量排名中,Seagen僅次于羅氏,穩(wěn)居全球第二;產(chǎn)品方面,Seagen是目前擁有獲批上市ADC最多的玩家,擁有Adcetris、Padcev、Tivdak三款ADC藥物。同時,Seagen管線中,還擁有2個II期階段ADC產(chǎn)品和6個I期階段ADC產(chǎn)品。

這也決定了,拿下Seagen的玩家能夠快速切入ADC領(lǐng)域。就像輝瑞CEO在電話會議上所說,這不是在買金蛋,而是在收購下金蛋的鵝。

默沙東則是最早對Seagen出手的大藥企。2022年上半年,有媒體報道,默沙東計劃收購Seagen,7月,收購價格從之前傳聞的300億美元提高到了400億美元。不過,最終因為收購價格未談攏,這一收購告吹。

火爆的ADC領(lǐng)域從來不缺買單者。2月26日,《華爾街日報》稱,輝瑞正在與Seagen談判,擬以超300億美元價格收購Seagen。

3月13日,輝瑞宣布,以每股229美元,總價430億美元的價格擬收購Seagen。短短9個月時間,輝瑞收購Seagen的價格,已經(jīng)比默沙東最初300億美元的報價,高出了130億美元。

這一交易的總額,也刷新了吉利德210億美元收購Immunomedics的記錄,成為ADC賽道金額最大的一筆交易。

事實上,即便放在整個生物制藥并購歷史上,這筆交易數(shù)額也相當巨大。這是繼2019年,百時美施貴寶740億美元收購新基、艾伯維630億美元收購艾爾建以來,生物制藥領(lǐng)域最大的并購案例。

不斷飆升的價格,絡繹不絕的買家,無不彰顯著ADC賽道的巨大吸引力。

/ 02 /

盛世下的暗流涌動 

頗具戲劇性的是,就在輝瑞公布超級重磅交易的同一天,ADC領(lǐng)域還有另一件大事的發(fā)生,一名患者因為ADC的不良反應而死亡。

3月13日,Mersana宣布,ADC藥物XMT-2056的一期臨床試驗中,一名患者因為嚴重不良事件而死亡,目前針對XMT-2056的臨床試驗已經(jīng)暫停。

XMT-2056是一種靶向與曲妥珠單抗和帕妥珠單抗相的HER2新表位ADC。2022年8月9日,葛蘭素史克以1億美元的首付款,最高13.6億美元的里程碑款,拿下了XMT-2056。

這也是ADC熱潮下的一個縮影。葛蘭素史克引進時,XMT-2056只有臨床前期數(shù)據(jù),盡管數(shù)據(jù)看上去還不錯。

與目前大部分ADC不同的一點在于,XMT-2056是一款免疫刺激ADC,其將毒素替換成了STING激動劑。通過利用ADC策略,可以實現(xiàn)全身給藥,使得STING激活先天免疫系統(tǒng),以殺傷腫瘤。

XMT-2056的DAR(藥物抗體比)為8,較高的DAR使得它在臨床前腫瘤模型中表現(xiàn)不錯,不管是在HER2高表達還是低表達模型中,都表現(xiàn)出了強大的抗腫瘤活性。

但不可忽視,對于ADC藥物來說,強大的抗腫瘤活性往往與高毒性相伴。在XMT-2056的臨床試驗中, XMT-2056剛剛對第二位患者進行最低劑量的測試,就出現(xiàn)了一例死亡事件。

這也意味著,XMT-2056的藥物治療窗口極窄,用藥劑量或血藥濃度一旦出現(xiàn)小的差異,就可能導致治療失敗或嚴重的不良反應。就這一點來看,XMT-2056很難有未來。

這也給正處于盛世的ADC藥物發(fā)展?jié)娏艘慌枥渌?,超強療效毋庸置疑,但副作用問題也始終與ADC相伴。在FDA批準的12款藥物中,有10款都被打上了黑框警告,以提醒人們ADC的副作用問題。

ADC的副作用不但發(fā)生率高,并且副作用的形式不可一概而論,根據(jù)靶點、毒素的不同,副作用也不同,從血液毒性、肝毒性、眼毒性到間質(zhì)性肺炎,都有可能發(fā)生在ADC藥物的身上。

比如DS-8201。在對八項DS-8201試驗的匯總分析中,間質(zhì)性肺炎的發(fā)生率達到9.9%,其中有0.2%患者發(fā)生了5級事件,也就是死亡。

ADC的世界如此精彩,卻又如此割裂。在ADC領(lǐng)域最大收購案誕生的同一天,一款ADC藥物卻曝出嚴重安全問題。

這也像是一種宿命般的提醒,告訴我們不要只看到ADC的熱鬧,熱鬧之外,安全問題不容忽視。如何在藥物的安全性和有效性之間,找到一種微妙的平衡,這需要藥企認真思考。

/ 03 /

樂觀中保持謹慎

越是熱鬧的時候,越需要理性的聲音。

當下的ADC賽道正處于最為熱鬧的時候。以第一三共為代表的第三代ADC藥物,正在不斷開拓、刷新著ADC的天花板。近期,DS-8201更是開始在泛癌種領(lǐng)域施展拳腳,顯現(xiàn)出下一個K藥的模樣。

在種種誘惑之下,很難有藥企會對ADC藥物不動心。

熱鬧之下,也有亂象。一些藥企即便此前有沒有ADC研發(fā)基礎(chǔ)、技術(shù)儲備,也開始憑借著一兩項臨床前數(shù)據(jù),下場圍剿ADC賽道。

但是,要知道ADC藥物的研發(fā)不是簡單的算術(shù)題,看似簡單的連接子、毒素、抗體之間并不是1+1+1>3的關(guān)系,而是涉及到復雜而精巧的作用機制,牽一發(fā)而動全身。

對于復雜的ADC藥物來說,臨床前數(shù)據(jù)的優(yōu)秀離真正的臨床成功還有著相當遠的距離。Mersana就是擺在眼前的例子。

如果為了追趕ADC的熱度,貿(mào)然下場研發(fā)ADC,那么結(jié)果很可能得不償失。如同Mersana一樣,不僅公司自身價值受到質(zhì)疑,試驗中患者也會付出慘痛代價。

當然,Mersana的意外只是ADC發(fā)展過程中的一個小插曲。無論如何,ADC賽道持續(xù)向上的發(fā)展勢頭不會改變,優(yōu)質(zhì)ADC藥物也絕對不會被埋沒。

技術(shù)的發(fā)展一直都是螺旋上升的,藥物從實驗室走到臨床的過程同樣不能一蹴而就。對于藥企來說,ADC賽道越是火熱,越是需要多一些理性的判斷和足夠的耐心,一步一個腳印向前探索。

編者按:本文轉(zhuǎn)載自微信公眾號:氨基觀察(ID:anjiguancha),作者:方濤之

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