亞盛醫(yī)藥：“孤兒藥之王”為何難獲市場(chǎng)認(rèn)可？

作者|黃仲平 來(lái)源|醫(yī)曜(ID：yiyao-jinduan006)

2018年，《我不是藥神》火了，它猶如一把尖刀，深深地刺入了現(xiàn)代人早已麻木的心靈。劇中的患者所患的是慢性粒細(xì)胞白血?。–ML），這是一種發(fā)生于造血干細(xì)胞的惡性骨髓增殖性疾病，約占成人白血病總數(shù)的15%。

在《我不是藥神》故事發(fā)生的年代（2002年），CML是一種預(yù)后極差的疾病，患者生存期極短，醫(yī)生也幾乎束手無(wú)策。對(duì)于CML患者而言，諾華公司是名副其實(shí)的“救世主”，它們研發(fā)的藥物伊馬替尼（格列衛(wèi)）療效出奇，很多患者用藥后都生存十年以上，把“絕癥”CML轉(zhuǎn)化為了一種“慢性病”。

盡管格列衛(wèi)療效卓群，但受制于專利保護(hù)，在上市初期價(jià)格高昂，很多患者無(wú)力支付原研藥，因此才選擇“山寨”版的印度仿制藥。按理說(shuō)，一款藥物的價(jià)格會(huì)隨著上市時(shí)間的推移而下降，但諾華卻因?yàn)樵趪?guó)內(nèi)市場(chǎng)缺乏競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手，因此售價(jià)始終高達(dá)23500元，直至2013年專利到期，仿制藥的出現(xiàn)才最終將格列衛(wèi)的售價(jià)降至3000元以下。

“神藥”格列衛(wèi)充分證明了創(chuàng)新藥自強(qiáng)的重要性，如果我們不能研發(fā)出自己的創(chuàng)新產(chǎn)品，那么就不得不面對(duì)海外創(chuàng)新藥企的天價(jià)藥物。

盡管CML患者如今已經(jīng)能夠用上平價(jià)的格列衛(wèi)，但這種“創(chuàng)新”困境實(shí)則依然存在。格列衛(wèi)是第一代BCR-ABL抑制劑，超群療效背后卻是無(wú)法避免的耐藥性問(wèn)題，目前只有第三代BCR-ABL抑制劑能夠最優(yōu)解決耐藥，而國(guó)內(nèi)唯一獲批的第三代BCR-ABL抑制劑奧雷巴替尼（耐立克）就是由中國(guó)創(chuàng)新藥企亞盛醫(yī)藥研發(fā)。

但現(xiàn)實(shí)是，成功填補(bǔ)國(guó)內(nèi)第三代BCR-ABL抑制劑空白的亞盛醫(yī)藥市值卻不足60億元。這不禁給投資者留下思考，究竟亞盛醫(yī)藥為何難以獲得市場(chǎng)認(rèn)可？市場(chǎng)又在擔(dān)心什么？

01

商業(yè)化元年：不錯(cuò)的起跑

伴隨耐立克在2021年的上市，亞盛醫(yī)藥迎來(lái)了屬于它的商業(yè)化元年。

整個(gè)2022年，亞盛醫(yī)藥實(shí)現(xiàn)總營(yíng)收2.1億元。自上市以來(lái)，耐立克共實(shí)現(xiàn)營(yíng)收1.82億元，鑒于其是在2021年11月份獲批的，因此這1.82億元可基本全部視為2022年的營(yíng)收。商業(yè)化第一年就取得這樣的成績(jī)，似乎驗(yàn)證了國(guó)內(nèi)第三代BCR-ABL抑制劑的潛力。

圖：亞盛醫(yī)藥近些年?duì)I收變化，來(lái)源：公司財(cái)報(bào)

在耐立克獲批以前，國(guó)內(nèi)對(duì)一代、二代BCR-ABL抑制劑耐藥的CML患者缺乏有效的治療方案，大多數(shù)只能通過(guò)骨髓移植或者化療維持生命，5年生存期狀況十分不理想。耐立克的出現(xiàn)，一定程度解決了國(guó)內(nèi)患者未被滿足的臨床需求。

5月12日，另一款武田制藥的第三代BCR-ABL抑制劑帕納替尼開始在中國(guó)申請(qǐng)上市，但由于耐立克的提早布局，幾乎已經(jīng)讓帕納替尼的申請(qǐng)失去了意義。在更深層次的創(chuàng)新價(jià)值上，耐立克的搶先上市解決了對(duì)海外創(chuàng)新藥的依賴。

中國(guó)的原創(chuàng)新藥當(dāng)中，能夠做到同領(lǐng)域第一或唯一的產(chǎn)品其實(shí)非常少。此前，許多1類新藥都是鉆著監(jiān)管和專利規(guī)定不完善的空當(dāng)上市的Fast-follow。耐立克則是完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)，甚至已經(jīng)展現(xiàn)出了Best in class的潛力。

然而，以上還不是耐立克獲批帶來(lái)的最大意義。在耐立克上體現(xiàn)最重要的一點(diǎn)，則是監(jiān)管層和支付端對(duì)于創(chuàng)新藥的態(tài)度。

在2023年1月舉行的國(guó)家醫(yī)保準(zhǔn)入談判中，耐立克得到支付端國(guó)家醫(yī)保局的支持，以較小的降幅順利完成了醫(yī)保的準(zhǔn)入。談判前后年費(fèi)用分別為18.75萬(wàn)元（贈(zèng)藥后）、17.44萬(wàn)元，耐立克成為醫(yī)保談判準(zhǔn)入價(jià)格歷史第二高的國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥。

17.44萬(wàn)元/年的治療費(fèi)用，只需要5800名患者使用，就能創(chuàng)造10億元級(jí)別的銷量，這對(duì)一款創(chuàng)新藥來(lái)說(shuō)，是巨大鼓勵(lì)。目前，耐立克用于治療一代和二代TKIs耐藥或不耐受的CML慢性期患者的上市申請(qǐng)已獲國(guó)家藥監(jiān)局受理并被納入優(yōu)先審評(píng)程序，有望今年獲批。

對(duì)于亞盛醫(yī)藥而言，商業(yè)化首年的業(yè)績(jī)表現(xiàn)是值得肯定的。無(wú)論是產(chǎn)業(yè)層面，還是公司層面，耐立克的熱銷都均具有里程碑意義。

02

薛定諤的潛力

商業(yè)化元年，耐立克表現(xiàn)不俗，但它卻并不是亞盛醫(yī)藥的彈藥庫(kù)中最優(yōu)秀的那一個(gè)。

在不久前的2023年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)年會(huì)上，亞盛醫(yī)藥共披露了四個(gè)重點(diǎn)臨床管線的進(jìn)展，除第三代BCR-ABL抑制劑耐立克外，三款在研管線Bcl-2選擇性抑制劑APG-2575、MDM2-p53抑制劑APG-115，和FAK/ALK/ROS1三聯(lián)抑制劑APG-2449則更受期待。

其中，競(jìng)爭(zhēng)力最強(qiáng)的是APG-2575，它是新型口服Bcl-2抑制劑，也是亞盛醫(yī)藥最具想象空間的管線。目前，全球僅有一款艾伯維的Bcl-2抑制劑Venclexta獲批，2022年?duì)I收突破20億美元，市場(chǎng)普遍預(yù)計(jì)它會(huì)是一款營(yíng)收突破60億美元的重量級(jí)產(chǎn)品。

圖：Venclexta預(yù)期市場(chǎng)規(guī)模，來(lái)源：東吳證券

整個(gè)Bcl-2抑制劑競(jìng)爭(zhēng)格局松散，所有廠家都想打造第二款Bcl-2抑制劑，以此來(lái)分食Venclexta的蛋糕。國(guó)內(nèi)企業(yè)方面，亞盛醫(yī)藥、百濟(jì)神州、復(fù)星醫(yī)藥是主要競(jìng)爭(zhēng)者，亞盛醫(yī)藥進(jìn)度最快，百濟(jì)神州潛在效率最佳，復(fù)星醫(yī)藥也將Bcl-2抑制劑管線以4.4億美元的總價(jià)授權(quán)給了禮來(lái)。

亞盛醫(yī)藥堪稱“孤兒藥之王”，作為中國(guó)首個(gè)、全球第二個(gè)進(jìn)入注冊(cè)臨床研究的Bcl-2抑制劑，APG-2575已獲得FDA授予的五項(xiàng)孤兒藥認(rèn)證，正在多個(gè)國(guó)家進(jìn)行19項(xiàng)Ib/II期臨床研究，適應(yīng)癥包括多項(xiàng)血液病、非霍奇金淋巴瘤等。除了積極推進(jìn)在血液瘤和實(shí)體瘤領(lǐng)域的臨床開發(fā)外，APG-2575在自免領(lǐng)域的適應(yīng)癥拓展臨床也已開展。

如果APG-2575能夠搶下全球第二款Bcl-2抑制劑，即使其營(yíng)收無(wú)法超過(guò)Venclexta，那么也有望是營(yíng)收規(guī)模數(shù)十億級(jí)別的產(chǎn)品。

圖：亞盛醫(yī)藥研發(fā)管線，來(lái)源：2022年年報(bào)

在日新月異的創(chuàng)新藥賽道中，機(jī)會(huì)稍縱即逝。就目前而言，亞盛醫(yī)藥有著較高的未兌現(xiàn)潛力，樂(lè)觀地說(shuō)，公司志存高遠(yuǎn)；可悲觀地說(shuō)，公司是好高騖遠(yuǎn)。潛力是一種很玄妙的東西，在沒有經(jīng)過(guò)驗(yàn)證之前，誰(shuí)也無(wú)法鑒別潛力的真?zhèn)巍?/p>

從戰(zhàn)略藍(lán)圖的規(guī)劃而言，亞盛醫(yī)藥給自己設(shè)定的潛力極高。但如何讓薛定諤的潛力兌現(xiàn)，則將直接決定市場(chǎng)對(duì)亞盛醫(yī)藥的期待程度，畢竟無(wú)法兌現(xiàn)的潛力一文不值。

03

市場(chǎng)究竟在擔(dān)心什么？

創(chuàng)新藥是一個(gè)高度不確定的產(chǎn)業(yè)，擁有高潛力固然重要，但更重要的是如何向市場(chǎng)證明自身?yè)碛袑摿冬F(xiàn)的能力。

所謂兌現(xiàn)潛力，其實(shí)就是通過(guò)臨床數(shù)據(jù)來(lái)證明自身管線是有效果的。早期臨床管線雖然風(fēng)險(xiǎn)高，但成本低，并不需要針對(duì)性地開始大規(guī)?；颊吲R床試驗(yàn)；而后期臨床試驗(yàn)除了風(fēng)險(xiǎn)高外，同時(shí)需要大量的資金成本去招募患者，如果設(shè)計(jì)頭對(duì)頭試驗(yàn)，則還需要額外采購(gòu)對(duì)標(biāo)的藥物。

驗(yàn)證創(chuàng)新藥企的潛力是一個(gè)費(fèi)時(shí)、費(fèi)力、費(fèi)錢的工作，動(dòng)輒一個(gè)臨床試驗(yàn)就要持續(xù)數(shù)年，而且還有全面失敗的風(fēng)險(xiǎn)。尤其是FIC管線的藥物，由于沒有其他管線作為參考，臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)方向完全是憑運(yùn)氣的，這也是為何FIC藥物價(jià)值千金的原因。

也就是說(shuō)，創(chuàng)新藥企的管線越前沿，競(jìng)爭(zhēng)性越小、價(jià)值越大，但同時(shí)失敗的風(fēng)險(xiǎn)也越高。能夠做得起FIC管線臨床試驗(yàn)的藥企，要不本身有極為充足的現(xiàn)金流產(chǎn)品矩陣，要不就是擁有充足的投資者信仰。輝瑞、禮來(lái)、默沙東等跨國(guó)藥企屬于前者，而再生元制藥則屬于后者。

對(duì)于亞盛醫(yī)藥而言，顯然它既沒有能夠產(chǎn)生持續(xù)現(xiàn)金流的產(chǎn)品矩陣，也沒有大批擁有充足信仰的投資者。這或許是市場(chǎng)看衰亞盛醫(yī)藥的核心原因。

以大環(huán)境而論，港交所的流動(dòng)性遠(yuǎn)不及A股市場(chǎng)，對(duì)創(chuàng)新藥企的投資需要極其豐富的基礎(chǔ)知識(shí)以及較大的抗風(fēng)險(xiǎn)能力。這些未盈利的生物醫(yī)藥公司，一旦研發(fā)管線出現(xiàn)意外，或者經(jīng)營(yíng)上出現(xiàn)問(wèn)題，都將造成雪崩式的影響。一個(gè)典型的例子，如嘉和生物，背后有強(qiáng)大的高瓴資本作為大股東，依然無(wú)法阻止其滑入深淵無(wú)底洞。

亞盛醫(yī)藥的管線充滿想象力，但又飽含風(fēng)險(xiǎn)，想要將大批量的FIC管線成功孵化，需要的絕不僅僅是幾十億現(xiàn)金和一條具有競(jìng)爭(zhēng)力的產(chǎn)品管線那么簡(jiǎn)單。

對(duì)于目前的亞盛醫(yī)藥而言，其最關(guān)鍵的地方在于，如何獲得大量的資金去兌現(xiàn)管線的潛力。只有耐立克一款剛上市的產(chǎn)品，亞盛醫(yī)藥顯然無(wú)法在短時(shí)間內(nèi)構(gòu)建一條持續(xù)產(chǎn)生現(xiàn)金流的產(chǎn)品矩陣，那么公司的當(dāng)務(wù)之急就是如何有效地提振投資者信心，從而持續(xù)獲得足以兌現(xiàn)預(yù)期的資金。

耐立克成功商業(yè)化，固然是能夠提振投資者信心的。但在優(yōu)秀的銷售成績(jī)的背面，則是公司資金壓力的陡然提升。從表面上看，亞盛醫(yī)藥2022年現(xiàn)金資產(chǎn)14.92億元，僅較2021年17.43億元下降14.4%，降幅并不大。但在貸款層面，亞盛醫(yī)藥2022年的銀行貸款卻由10.84億元飆升至17.93億元，短期貸款更是增加4.69億元。

圖：亞盛醫(yī)藥2022年貸款情況，圖：公司財(cái)報(bào)

在增加大量貸款的情況下，亞盛醫(yī)藥的現(xiàn)金資產(chǎn)依然較2021年有所下降，這意味著公司資金鏈壓力極大，公司必須想方設(shè)法地進(jìn)行融資來(lái)緩解壓力。果然在今年1月19日，亞盛醫(yī)藥以24.45港元的價(jià)格向摩根大通、花旗環(huán)球和中國(guó)國(guó)際金融增發(fā)2250萬(wàn)股新股，預(yù)計(jì)融資5.5億港元，這一數(shù)字與公司短期貸款大致相當(dāng)。

在資金狀況不那么理想的情況下，市場(chǎng)自然也就開始質(zhì)疑亞盛醫(yī)藥將潛力兌現(xiàn)的能力，而這又會(huì)形成負(fù)反饋導(dǎo)致股價(jià)下跌，進(jìn)一步增加融資難度。

一言以蔽之，亞盛醫(yī)藥是一家高度依靠市場(chǎng)融資的創(chuàng)新藥公司，盡管它有超前前瞻性的管線規(guī)劃，但如何讓這些管線的預(yù)期兌現(xiàn)依然是一件值得探討的事情。

編者按：本文轉(zhuǎn)載自微信公眾號(hào)：醫(yī)曜(ID：yiyao-jinduan006)，作者：黃仲平