“減肥神藥”賣(mài)爆，全球缺貨！跨國(guó)藥企去年吸金超百億美元，中國(guó)專(zhuān)利存爭(zhēng)議

作者|杜蘇敏、鄧宇晨 來(lái)源|時(shí)代周報(bào)(ID：timeweekly)

6月3日，國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心（CDE）官網(wǎng)顯示，全球胰島素巨頭諾和諾德（NVO.NYSE）的司美格魯肽注射液（Ozempic，中文商品名為諾和泰）的新適應(yīng)證上市申請(qǐng)已獲得受理。

外界普遍推測(cè)此次申報(bào)的是“減肥適應(yīng)癥”，即作為低卡路里飲食和增加體力活動(dòng)的輔助治療用于初始體重指數(shù)BMI≥30kg/㎡(肥胖)，或27kg/㎡≤BMI<30kg/㎡(超重)并且伴有至少一種與超重相關(guān)合并癥的成人患者。

△ 圖片來(lái)源：諾和諾德

時(shí)代周報(bào)記者從業(yè)內(nèi)人士處了解到，一款新藥的上市申請(qǐng)從獲受理到正式獲批要近2年的時(shí)間，而對(duì)于新增適應(yīng)癥的產(chǎn)品，審批時(shí)間有望縮短一半。也就是說(shuō)，如果一切順利的話(huà)，可用來(lái)減重的司美格魯肽注射液最快一年內(nèi)就能在國(guó)內(nèi)獲批上市。

不過(guò)，該適應(yīng)癥對(duì)適用人群仍然有著嚴(yán)格的要求，首先為成人患者，且患者的初始體重指數(shù)要≥27kg/㎡。這意味著，健康人士單純出于減肥目的使用司美格魯肽注射液，仍屬于超適應(yīng)癥范疇。

然而，因減肥效果更好、副作用更小，近年來(lái)，司美格魯肽已風(fēng)靡富豪圈和明星圈，特斯拉創(chuàng)始人埃隆·馬斯克曾自爆使用司美格魯肽一月瘦了18斤。由此，司美格魯肽已被冠上“減肥神藥”的稱(chēng)號(hào)。超高的熱度和廣闊的市場(chǎng)前景也助長(zhǎng)了國(guó)內(nèi)外藥企的熱情，GLP-1靶點(diǎn)藥物成為近年糖尿病和醫(yī)美賽道的研發(fā)熱點(diǎn)。

“這個(gè)靶點(diǎn)實(shí)在太火，也有很硬的邏輯存在，會(huì)成為爆款。”6月5日，在上市藥企從事GLP-1藥物研發(fā)的李鳴（化名）告訴時(shí)代周報(bào)。

目前，諾和諾德原研的初代產(chǎn)品利拉魯肽已過(guò)專(zhuān)利保護(hù)期，多家國(guó)內(nèi)藥企已入局研發(fā)。由華東醫(yī)藥（000963.SZ）生產(chǎn)的首款國(guó)產(chǎn)利拉魯肽注射液已于2023年上市。此外，司美格魯肽化合物的中國(guó)專(zhuān)利期限也將于2026年到期（2022年其中國(guó)專(zhuān)利被判無(wú)效），這無(wú)疑刺激了更多企業(yè)入局。

據(jù)時(shí)代周報(bào)不完全統(tǒng)計(jì)，除了華東醫(yī)藥外，包括信達(dá)生物（01801.HK）、恒瑞醫(yī)藥（600276.SH）、通化東寶（600867.SH）翰宇藥業(yè)(300199.SZ)、眾生藥業(yè)（002317.SZ）、麗珠集團(tuán)（000513.SZ）、聯(lián)邦制藥（3933.HK）等多家企業(yè)紛紛展開(kāi)了以GLP-1為靶點(diǎn)的仿制藥或創(chuàng)新藥研發(fā)。

一

司美格魯肽陷產(chǎn)能困境

目前，諾和諾德旗下共有3款司美格魯肽藥物獲得FDA批準(zhǔn)，分別是降糖藥司美格魯肽注射液Ozempic、口服降糖藥司美格魯肽片Rybelsus、減肥藥司美格魯肽注射液Wegovy。

2021年4月，司美格魯肽注射液Ozempic首次在中國(guó)獲批上市，對(duì)應(yīng)適應(yīng)癥為用于改善2型糖尿病患者的血糖控制，劑型分別為1.5ml和3ml，兩款規(guī)格均為1.34mg/ml。同年6月，規(guī)格為2.4mg/0.75ml的司美格魯肽注射液Wegovy在美國(guó)獲批用于成人肥胖癥，成為全球首個(gè)用于體重管理的GLP-1受體激動(dòng)劑。

△ Rybelsus的IIIb期研究結(jié)果，圖片來(lái)源：諾和諾德官網(wǎng)

相較于初代產(chǎn)品利拉魯肽需要每天注射，司美格魯肽一周注射一次且效果更好，因而讓GLP-1受體激動(dòng)劑實(shí)現(xiàn)了真正的市場(chǎng)爆發(fā)。

2022年8月，有消息稱(chēng)司美格魯肽注射液在中國(guó)減肥適應(yīng)癥的III期臨床已完成。公開(kāi)報(bào)道顯示，該試驗(yàn)（CTR20202040）是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、國(guó)際多中心的III期臨床，旨在評(píng)估與安慰劑組相比，每周1次皮下注射的司美格魯肽(24mg)在超重/肥胖同時(shí)患有或未患有2型糖尿病患者中的有效性和安全性。國(guó)內(nèi)共入組300例患者，國(guó)際為375例。試驗(yàn)的主要終點(diǎn)為第44周時(shí)體重較基線(xiàn)的變化(%)和44周后達(dá)到體重減輕≥5%的患者比例。次要終點(diǎn)包括44周后達(dá)到體重減輕>10%，體重減輕≥15%，以及第44周時(shí)腰圍、收縮壓、身體功能評(píng)分與身體功能領(lǐng)域評(píng)分的變化等。

關(guān)于司美格魯肽減肥適應(yīng)癥何時(shí)能獲批的問(wèn)題一直備受業(yè)內(nèi)關(guān)注。國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心高級(jí)審評(píng)員張杰在首屆中國(guó)糖尿病和代謝性疾病藥物器械研發(fā)創(chuàng)新大會(huì)上被問(wèn)及相關(guān)問(wèn)題時(shí)曾表示：“我們會(huì)按照正常的審評(píng)程序?qū)徟?，具體的獲批速度不是我們能決定的，因?yàn)槠髽I(yè)還沒(méi)有正式申報(bào)。”

李鳴告訴時(shí)代周報(bào)記者，諾和諾德之前的國(guó)際多中心臨床已經(jīng)納入了中國(guó)受試者，目前數(shù)據(jù)完善就可以申報(bào)了。“這個(gè)申報(bào)感覺(jué)只是走個(gè)流程，沒(méi)有按照很趕的節(jié)奏去做?？赡芩麄円环矫孢€在缺貨，另一方面是大量的超適應(yīng)癥使用，不愁賣(mài)。”

李鳴也認(rèn)為，司美格魯肽注射液新增適應(yīng)癥的審批預(yù)計(jì)一年內(nèi)可以完成。“司美格魯肽注射液前面做過(guò)審評(píng)，很多數(shù)據(jù)和糖尿病適應(yīng)癥是一樣的，無(wú)需再?gòu)?fù)核，主要是臨床數(shù)據(jù)的審核。另外，如果換了包材，可能會(huì)增加一點(diǎn)審核時(shí)間。”他進(jìn)一步解釋道。

盡管減肥適應(yīng)癥在多國(guó)未獲批，但在“減肥”效果的加持下，司美格魯肽系列產(chǎn)品銷(xiāo)售火爆，徹底點(diǎn)燃了減肥藥的市場(chǎng)需求，甚至出現(xiàn)了全球性的供應(yīng)短缺。據(jù)報(bào)道，中國(guó)、美國(guó)、澳大利亞、歐洲等國(guó)家和地區(qū)均出現(xiàn)了缺貨、斷貨的現(xiàn)象。

2022年4月，澳大利亞藥物管理局開(kāi)始不斷收到來(lái)自患者及醫(yī)生群體反饋的司美格魯肽注射液短缺信息。2023年3月，歐洲藥品管理局發(fā)布的官方聲明也指出，諾和諾德的司美格魯肽注射液將面臨較長(zhǎng)時(shí)間的供應(yīng)短缺，并且預(yù)計(jì)這種短缺將持續(xù)一整年。歐洲藥品管理局補(bǔ)充稱(chēng)，雖然對(duì)司美格魯肽的供應(yīng)將繼續(xù)增加，但不確定何時(shí)才能滿(mǎn)足市場(chǎng)需求。

司美格魯肽產(chǎn)能問(wèn)題一直困擾著諾和諾德。今年5月，諾和諾德宣布將Wegovy在美國(guó)針對(duì)新患者的起始劑量供應(yīng)量減半，以應(yīng)對(duì)市場(chǎng)供不應(yīng)求的壓力。

諾和諾德旗下司美格魯肽產(chǎn)品的第一家合同制造商為全球CDMO龍頭Catalent。但2021年10月，Catalent位于比利時(shí)布魯塞爾的工廠(chǎng)因灌裝線(xiàn)上的污染管控不當(dāng)遭到FDA指控，這或許加劇了Wegovy的供應(yīng)困境。同年12月諾和諾德透露，一家為GLP-1藥物進(jìn)行注射器灌裝的合同制造商停止了交付。

隨后，諾和諾德多次宣布增加投資擴(kuò)建或新建其在丹麥卡倫堡、Bagsvaerd和美國(guó)克萊頓的工廠(chǎng)，以提升原料藥的產(chǎn)能以及組裝和包裝的能力。不過(guò)，由于GLP-1受體激動(dòng)劑屬于多肽類(lèi)型，工藝要求較高，因此司美格魯肽全球供應(yīng)緊張的問(wèn)題并未解決。

今年4月，諾和諾德與第二家合同制造商簽約，承諾增加Wegovy的供應(yīng)，而第三家合同制造商也將在今年晚些時(shí)候開(kāi)始生產(chǎn)司美格魯肽產(chǎn)品，供應(yīng)問(wèn)題或?qū)⒌玫骄徑狻?/p>

二

國(guó)內(nèi)上百藥企圍攻GLP-1賽道

“司美格魯肽的藥理機(jī)制為通過(guò)刺激腸促胰素，即GLP-1受體，進(jìn)而增加胰島素的分泌，以及抑制胰高血糖素的分泌，從而達(dá)到降糖的目的。另外，司美格魯肽還可以作用于人體下丘腦的進(jìn)食中樞，抑制食欲，減緩胃的排空，達(dá)到降低體重的作用。”廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院白云醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科負(fù)責(zé)人彭曉紅告訴時(shí)代周報(bào)記者。

司美格魯肽作為“減肥神藥”的出圈，加之專(zhuān)利期限將至，直接帶火了國(guó)內(nèi)GLP-1藥物開(kāi)發(fā)賽道。在海外藥企巨頭加緊完善其產(chǎn)品體系及新適應(yīng)癥申報(bào)的同時(shí)，國(guó)內(nèi)的大型藥企乃至初創(chuàng)藥企也都在“摩拳擦掌”。

Insight數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，目前全球共有289個(gè)GLP-1受體激動(dòng)劑處于臨床前至批準(zhǔn)上市階段，其中國(guó)內(nèi)為149個(gè)。從適應(yīng)癥來(lái)看，2型糖尿病治療仍然是GLP-1類(lèi)藥物的主要研究方向，布局了減肥適應(yīng)癥的藥物多達(dá)93個(gè)，其中也包括多家中國(guó)藥企。

創(chuàng)新藥企業(yè)眾生睿創(chuàng)高管劉文（化名）在接受時(shí)代周報(bào)記者采訪(fǎng)時(shí)表示，目前國(guó)內(nèi)有上百家企業(yè)在針對(duì)GLP-1靶點(diǎn)進(jìn)行開(kāi)發(fā)，“我們不是做單靶點(diǎn)的，而是雙靶點(diǎn)，對(duì)標(biāo)的也并非司美格魯肽，而是禮來(lái)的替爾泊肽(Tirzepatide)。目前GLP-1賽道的方向是長(zhǎng)效化、多靶點(diǎn)。”據(jù)劉文透露，目前公司的GLP-1藥物已進(jìn)入臨床階段，投入的研發(fā)經(jīng)費(fèi)“已經(jīng)有幾千萬(wàn)元了”。

據(jù)摩根士丹利估算，到2030年，肥胖藥物的市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)超過(guò)540億美元（合約人民幣3848億元），有望超過(guò)PD-1/PD-L1成為全球市場(chǎng)規(guī)模最大的品類(lèi)。同樣正在開(kāi)發(fā)GLP-1靶點(diǎn)的口服減肥藥的輝瑞制藥（PFE.NYSE）則預(yù)測(cè)，在不到十年的時(shí)間內(nèi)，GLP-1藥物總市場(chǎng)規(guī)?？赡芙咏?000億美元，成為新一代“藥王”。

而在GLP-1藥物的賽道上，則呈現(xiàn)出“雙雄爭(zhēng)霸，巨頭環(huán)伺”的局面。諾和諾德和禮來(lái)兩大國(guó)際藥企處于無(wú)可爭(zhēng)議的第一梯隊(duì)。

據(jù)藥智全球暢銷(xiāo)藥品銷(xiāo)售數(shù)據(jù)庫(kù)，諾和諾德研發(fā)的司美格魯肽系列藥物在2022年實(shí)現(xiàn)銷(xiāo)售額109億美元，與2021年的61億美元相比，增幅高達(dá)78%，成為了首個(gè)年銷(xiāo)售額破百億美元的GLP-1類(lèi)藥物，在全球暢銷(xiāo)藥品中排名第七。另一家藥企巨頭禮來(lái)（LLY.NYSE）的GLP-1R藥品度拉糖肽則在2022年斬獲74億美元（約合人民幣527.34億元）。

5月4日，諾和諾德發(fā)布的2023年一季度財(cái)報(bào)顯示，報(bào)告期內(nèi)，司美格魯肽三個(gè)劑型合計(jì)貢獻(xiàn)了42.4億美元。其中，降糖藥司美格魯肽注射液Ozempic銷(xiāo)售額為29.1億美元；口服降糖藥司美格魯肽片Rybelsus銷(xiāo)售額為6.5億美元；減肥藥司美格魯肽注射液Wegovy銷(xiāo)售額為6.7億美元。

而諾和諾德的口服版減肥藥司美格魯肽片更是備受市場(chǎng)關(guān)注，近期其臨床試驗(yàn)也迎來(lái)了新進(jìn)展。5月22日，諾和諾德公布了司美格魯肽50mg片劑的OASIS1三期臨床研究數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)顯示，患者的平均基線(xiàn)體重為105.4kg，50mg組患者的體重減輕17.4%。

“我們對(duì)GLP-1類(lèi)藥物充滿(mǎn)信心。我們是GLP-1領(lǐng)域的先行者和領(lǐng)導(dǎo)者，將繼續(xù)引領(lǐng)創(chuàng)新突破，造福糖尿病、乃至更多疾病領(lǐng)域的患者。”諾和諾德相關(guān)負(fù)責(zé)人告訴時(shí)代周報(bào)記者。

諾和諾德的“老對(duì)手”禮來(lái)也于2022年9月在國(guó)內(nèi)申報(bào)旗下產(chǎn)品替爾泊肽上市，用于在飲食控制和運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。

三

“新貴”挑戰(zhàn)“舊王”

在國(guó)內(nèi)藥企中，華東醫(yī)藥可謂是對(duì)GLP-1賽道進(jìn)攻態(tài)勢(shì)最猛的一個(gè)。

2023年3月，華東醫(yī)藥曾發(fā)布公告稱(chēng)，由子公司中美華東申報(bào)的利拉魯肽注射液“適用于成人2型糖尿病患者控制血糖”的上市許可申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)，商品名為利魯平，成為國(guó)內(nèi)首個(gè)率先搶灘利拉魯肽市場(chǎng)的藥企。據(jù)時(shí)代周報(bào)記者梳理，復(fù)星醫(yī)藥（600196.SH）旗下江蘇萬(wàn)邦、愛(ài)美客（300896.SZ）等在研的利拉魯肽生物類(lèi)似藥已處于臨床階段。

據(jù)華東醫(yī)藥官方公眾號(hào)，2023年5月，華東醫(yī)藥舉辦了“利魯平”利拉魯肽注射液上市發(fā)布會(huì)，并邀請(qǐng)多家連鎖藥店負(fù)責(zé)人參會(huì)。中美華東院外事業(yè)部總監(jiān)代陽(yáng)在會(huì)上表示，目前公司院外團(tuán)隊(duì)近800人，院外銷(xiāo)售規(guī)模、核心產(chǎn)品的終端覆蓋率正穩(wěn)步提升，將一以貫之加大院外市場(chǎng)布局力度。據(jù)媒體報(bào)道，中美華東的利拉魯肽注射液還在阿里健康和京東健康線(xiàn)上首發(fā)。時(shí)代周報(bào)記者檢索發(fā)現(xiàn)，3ml/支的利魯平最低價(jià)為199元/盒，同劑量由諾和諾德出品的諾和力最低價(jià)約為260元/盒。

從上述舉動(dòng)可以看出，華東醫(yī)藥正在發(fā)力利魯平的線(xiàn)上線(xiàn)下全渠道鋪設(shè)。

而華東醫(yī)藥的野心也遠(yuǎn)不止降糖市場(chǎng)。在上述會(huì)議上，浙江省中醫(yī)院內(nèi)分泌科主任、主任醫(yī)師倪海祥在《因勢(shì)利導(dǎo) 不止于平糖》的演講中表示，利魯平生產(chǎn)過(guò)程符合cGMP要求，海外授權(quán)，國(guó)際品質(zhì)，是國(guó)內(nèi)第一個(gè)利拉魯肽生物類(lèi)似藥，與原研等效，有望成為第一個(gè)具有減肥適應(yīng)癥的降糖藥。據(jù)其PPT顯示，利魯平的減肥適應(yīng)癥預(yù)計(jì)將于2023年底獲批。

△ 圖片來(lái)源：華東醫(yī)藥官方公眾號(hào)

除了利拉魯肽外，華東醫(yī)藥還是首個(gè)挑戰(zhàn)諾和諾德司美格魯肽中國(guó)專(zhuān)利的國(guó)內(nèi)藥企。

華東醫(yī)藥于2021年6月10日向國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局遞交司美格魯肽專(zhuān)利無(wú)效申請(qǐng)。2022年9月5日，國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局判定司美格魯肽核心專(zhuān)利（CN200680006674.6）全部無(wú)效。對(duì)此，諾和諾德在2022年財(cái)報(bào)中表示，已上訴至北京知識(shí)產(chǎn)權(quán)法院，后續(xù)將進(jìn)入知識(shí)產(chǎn)權(quán)訴訟階段。

李鳴向時(shí)代周報(bào)記者分析時(shí)表示，挑戰(zhàn)成功的原因可能是諾和諾德關(guān)于司美格魯肽的專(zhuān)利覆蓋面太廣，關(guān)鍵結(jié)構(gòu)未進(jìn)行充分的數(shù)據(jù)論證，被華東醫(yī)藥抓住了機(jī)會(huì)。此外，也有業(yè)內(nèi)分析人士在接受媒體采訪(fǎng)時(shí)指出，諾和諾德因?yàn)槌鲇诒Ｃ艿瓤紤]并未在實(shí)施例中給出具體化合物的實(shí)驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)，因此成為了華東醫(yī)藥挑戰(zhàn)其專(zhuān)利的突破口。

這是否意味著諾和諾德失去了司美格魯肽在中國(guó)的專(zhuān)利保護(hù)？一位從事知識(shí)產(chǎn)權(quán)業(yè)務(wù)的律師告訴時(shí)代周報(bào)記者，在訴訟期間專(zhuān)利仍處于有效狀態(tài)，如果訴訟雙方對(duì)判決結(jié)果不滿(mǎn)，還可以進(jìn)一步上訴至最高人民法院。諾和諾德在2022年財(cái)報(bào)中表示，其司美格魯肽注射液在中國(guó)的專(zhuān)利正常于2026年到期。

目前，華東醫(yī)藥的司美格魯肽注射液仿制藥已進(jìn)入臨床I期，用于2型糖尿病患者的血糖控制。

6月1日，時(shí)代周報(bào)就利魯平銷(xiāo)售渠道、司美格魯肽專(zhuān)利訴訟相關(guān)事宜致電華東醫(yī)藥董秘辦并發(fā)去采訪(fǎng)郵件，截至發(fā)稿前未收到回復(fù)。就目前雙方的訴訟進(jìn)展問(wèn)題，諾和諾德相關(guān)負(fù)責(zé)人回復(fù)時(shí)代周報(bào)記者稱(chēng)“具體細(xì)節(jié)不方便評(píng)論”。

對(duì)于國(guó)內(nèi)藥企而言，加速搶仿司美格魯肽是當(dāng)前重點(diǎn)，因?yàn)閺澋莱?chē)的時(shí)間窗口僅剩兩年多。“我估計(jì)諾和諾德會(huì)一直糾纏下去，直到過(guò)期，畢竟還可以起訴專(zhuān)利局，拖一拖也就耗到過(guò)期了。此外，司美格魯肽的減肥適應(yīng)癥如果批了，仿制藥若走適應(yīng)癥拓展的方式，也就是直接證明自己與前者質(zhì)量一致，不用做臨床就能上市也是有可能的。”李鳴分析道。

編者按：本文轉(zhuǎn)載自微信公眾號(hào)：時(shí)代周報(bào)(ID：timeweekly)，作者：杜蘇敏 、鄧宇晨