康方生物能講好“基因泰克”的故事嗎？

圖源：攝圖網(wǎng)

作者|劉波Bio 來源|醫(yī)曜(ID：yiyao-jinduan006)

去年12月初，康方生物成功將在研管線PD-1/VEGF雙抗AK112的海外權(quán)益授權(quán)給美國(guó)Summit公司，50億美元的總價(jià)格也刷新了中國(guó)醫(yī)藥領(lǐng)域?qū)ν饧夹g(shù)許可（license out）交易的紀(jì)錄。僅首付款一項(xiàng)，Summit就向康方生物支付了5億美元，并且其還將負(fù)責(zé)AK112后續(xù)全部的研發(fā)費(fèi)用。

這款藥物之外，康方生物還成功將另一款PD-1/CTLA-4雙抗AK104在國(guó)內(nèi)孵化上市，AK104也成為全球首款獲批的基于PD-1靶點(diǎn)的雙抗藥物。一時(shí)之間，康方生物儼然已經(jīng)成為中國(guó)藥企的“雙抗擔(dān)當(dāng)”。

康方生物CEO夏瑜在此前接受采訪的時(shí)候，曾立志要將公司打造成中國(guó)的基因泰克。能否實(shí)現(xiàn)這個(gè)夙愿，尚需時(shí)間驗(yàn)證。但公司確實(shí)在沿著“只做首創(chuàng)藥”的基線發(fā)展著。

不過，這條基線在創(chuàng)新藥領(lǐng)域并不新鮮，只是每家選擇的道路不同。那么康方生物的核心競(jìng)爭(zhēng)力究竟是什么？投資者又該如何看待這家公司？

01

從平臺(tái)構(gòu)建價(jià)值

所有成功的創(chuàng)新藥企都可以歸結(jié)為一個(gè)原因，卓越的自研能力。這是一句真理，同時(shí)也是一句廢話。所有人都知道自研的重要性，但同時(shí)如何做好自研這卻又是一個(gè)難度極高的課題。對(duì)于康方生物而言，它的成功就在于是從底層平臺(tái)開始構(gòu)筑價(jià)值的，因此形成了一整套完備的腫瘤藥物開發(fā)體系。

康方生物的創(chuàng)始人夏瑜擁有多年的藥物研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，她入職的第一家公司名叫Celera，正是最初研發(fā)伊布替尼的那家公司。此后，夏瑜又在拜爾公司和美國(guó)PDL公司負(fù)責(zé)研發(fā)工作，擁有了國(guó)際大型制藥公司“新藥研發(fā)、生產(chǎn)等全流程”的經(jīng)驗(yàn)。

2008年的時(shí)候，正值國(guó)外留學(xué)生人才回流之際，夏瑜回國(guó)加入中美冠科。這是她在創(chuàng)業(yè)前的最后一份工作，同時(shí)也對(duì)康方生物的成立起了最直接的推動(dòng)作用。

中美冠科是一家美國(guó)CRO公司，2006年在中國(guó)布設(shè)研發(fā)中心，業(yè)務(wù)多聚集在腫瘤和代謝類疾病研究領(lǐng)域，主要從事的工作屬于研發(fā)鏈條的上游——藥物設(shè)計(jì)、體內(nèi)體外藥物篩選、藥效評(píng)價(jià)。在當(dāng)時(shí)國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥才剛剛萌芽的階段，這種業(yè)務(wù)能力無疑是產(chǎn)業(yè)前沿。

那個(gè)時(shí)候，美國(guó)輝瑞等世界500強(qiáng)企業(yè)就已經(jīng)與中美冠科的太倉(cāng)基地合作。在結(jié)合病理分析、抗體制備、蛋白表達(dá)、生物信息學(xué)分析等多方面，中美冠科的抗腫瘤藥物研發(fā)水平已走入世界前列。夏瑜是當(dāng)時(shí)推進(jìn)中美冠科與輝瑞合作的關(guān)鍵人物，并與輝瑞成立了聯(lián)合癌癥研究中心。

在中美冠科這家CRO公司中，夏瑜積累了豐富的知識(shí)儲(chǔ)備，并基于此研發(fā)出了一個(gè)涵蓋藥物研發(fā)與開發(fā)的端對(duì)端平臺(tái)——康方全方位探索平臺(tái)（ACE平臺(tái)）。

ACE平臺(tái)涵蓋了全面一體化的藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)功能，包括靶點(diǎn)驗(yàn)證、抗體發(fā)現(xiàn)與開發(fā)、雙特異抗體藥物開發(fā)平臺(tái)（Tetrabody平臺(tái)）、CMC生產(chǎn)工藝開發(fā)、符合國(guó)際GMP標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)模化生產(chǎn)，以及專業(yè)化的商業(yè)運(yùn)營(yíng)體系。

無論是license out的AK112，還是已經(jīng)商業(yè)化的AK104，均源于這個(gè)ACE研發(fā)平臺(tái)。這也是為何康方生物能夠如此迅速地持續(xù)推進(jìn)管線進(jìn)度的原因。

02

四種“商業(yè)化”路徑

中國(guó)的創(chuàng)新藥企是并不缺乏想法的，可最終能夠?qū)⑾敕ㄕ鎸?shí)驗(yàn)證的卻鳳毛麟角，這其中核心的關(guān)鍵在于把想法驗(yàn)證是需要花費(fèi)真金白銀的。

對(duì)于“搞錢”這件事，康方生物應(yīng)該是目前中國(guó)創(chuàng)新藥最有想法的。它不同于百濟(jì)神州、君實(shí)生物等龍頭公司的連續(xù)融資，而是將license out這個(gè)商業(yè)行為運(yùn)用到了極致。兵法中有一句話叫做“兵無常勢(shì)，水無常形”，康方生物就總能在恰當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī)，采用最恰當(dāng)?shù)姆绞?，孕育出了四種完全不同的“商業(yè)化”路徑。

（1）完全license-out

創(chuàng)立初期，康方生物競(jìng)爭(zhēng)力并不強(qiáng)，只能依靠承接CRO項(xiàng)目存活。在2014年舉辦的首屆“中山人才節(jié)”上，夏瑜就表示公司已經(jīng)開始與省內(nèi)外多家機(jī)構(gòu)簽訂合作項(xiàng)目，合同金額達(dá)7500萬元。在那個(gè)時(shí)候，除了擁有不凡的研發(fā)能力外，康方生物絲毫看不出半點(diǎn)“雙抗龍頭”的身影。

同樣還是那一年，夏瑜在某活動(dòng)上見到了時(shí)任默沙東化學(xué)家的孫勇奎，雙方在午餐中“進(jìn)行了大約30分鐘的匆忙交流”，正是這頓午餐，為康方生物與默沙東后來的合作打下了基礎(chǔ)。在當(dāng)時(shí)，O藥（PD-1單抗）+Y藥（CTLA-4單抗）的聯(lián)合療法已經(jīng)獲得業(yè)界認(rèn)可，而手握K藥的默沙東自然也想找到自己的“Y藥”。

巧合的是，PD-1、PD-L1和CTLA-4正是康方生物布局的三大核心靶點(diǎn)，因此康方生物就在2015年11月，將自研的CTLA-4單抗AK107全球獨(dú)家開發(fā)、推廣權(quán)，全部授予默沙東，康方生物則從默沙東獲得總價(jià)2億美元的付款。

獲得國(guó)際大廠認(rèn)可的消息傳出后，康方生物很快就得到了深創(chuàng)投、中山迅翔、上海建信資本、深圳前海母基金共同出資的1.3億元A輪融資，這成為康方生物崛起的起點(diǎn)。

（2）僅license-out商業(yè)化權(quán)益

在將CTLA-4賣出后，康方生物就將研發(fā)重點(diǎn)轉(zhuǎn)向至PD-1單抗和雙抗研發(fā)上。

康方生物的PD-1單抗是在2021年8月獲批的，它是第五款上市的國(guó)內(nèi)PD-1產(chǎn)品，同時(shí)也是國(guó)產(chǎn)PD-1第二梯隊(duì)中進(jìn)度最快的產(chǎn)品?？杉词谷绱耍捣缴锏纳虡I(yè)化進(jìn)度也已經(jīng)明顯落后于百濟(jì)神州、君實(shí)生物、信達(dá)生物、恒瑞醫(yī)藥四家。作為PD-1挑戰(zhàn)者，康方生物前方的路途可謂兇險(xiǎn)萬分。

在失去先發(fā)優(yōu)勢(shì)的情況下，康方生物果斷地將PD-1單抗的商業(yè)化權(quán)益授權(quán)給中國(guó)生物制藥旗下的正大天晴，利用后者1.2萬人的龐大銷售隊(duì)伍推進(jìn)商業(yè)化。從2022年銷售數(shù)據(jù)看，康方生物是第二梯隊(duì)中銷售最好的PD-1單抗，這其中正大天晴的銷售渠道可謂功不可沒。

（3）獨(dú)立商業(yè)化

AK104是康方生物第二款商業(yè)化的產(chǎn)品，同時(shí)也是全球首款PD-1靶點(diǎn)的雙抗藥物。盡管AK104獲批的宮頸癌二三線治療僅是一個(gè)小適應(yīng)癥，但在國(guó)內(nèi)卻沒有PD-1抑制劑獲批上市，因此其面對(duì)的是一個(gè)空白的藍(lán)海市場(chǎng)。這樣的背景下，康方生物一改往日license-out的商業(yè)化思路，轉(zhuǎn)而獨(dú)立構(gòu)建銷售團(tuán)隊(duì)進(jìn)行AK104的商業(yè)化。

從2022年6月獲批至年底銷售數(shù)據(jù)公布，僅半年時(shí)間AK104就為康方生物貢獻(xiàn)了5.46億元的營(yíng)收，這一數(shù)字遠(yuǎn)超4億元的市場(chǎng)銷售預(yù)期。值得注意的是，AK104的銷售額中，僅有不到一半的數(shù)據(jù)來自于獲批的宮頸癌，而大部分營(yíng)收則來自于醫(yī)生的超適應(yīng)癥使用。

圖：康方生物2022年?duì)I收，來源：公司公告

這些數(shù)據(jù)表明，AK104作為首款上市的雙抗產(chǎn)品，取得了一定的醫(yī)學(xué)意義。當(dāng)晚期患者無藥可醫(yī)的時(shí)候，不少醫(yī)生選擇AK104作為最后一搏，這也代表醫(yī)生層面對(duì)于AK104技術(shù)的認(rèn)可。

以現(xiàn)階段數(shù)據(jù)觀測(cè)，康方生物選擇獨(dú)立商業(yè)化運(yùn)營(yíng)AK104的方式無疑是正確的，也從側(cè)面看出康方生物管理層的冷靜。

（4）license-out海外權(quán)益

2022年12月，康方生物再次進(jìn)行l(wèi)icense-out操作，這一次是將另一款PD-1/VEGF雙抗管線AK112在美國(guó)、歐洲、日本和加拿大的權(quán)益授權(quán)給了美國(guó)Summit公司。

雖然康方生物只賣出了4個(gè)海外地區(qū)的商業(yè)化權(quán)益，但卻收獲了50億美元的總款項(xiàng)，僅首付款就高達(dá)5億美元。通過這一次license-out，康方生物獲得了大量的寶貴資金，這在如今生物制藥產(chǎn)業(yè)低迷的情況下，最為難能可貴的。

Summit公司名聲不大，但背后卻有醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)傳奇投資者羅伯特·杜根，他曾主導(dǎo)Pharmacyclics以210億美金賣身艾伯維，并獲利數(shù)十億美金。目前，杜根擁有Summit公司81%的股權(quán)，他已經(jīng)成為康方生物背后最強(qiáng)有力的資本后盾。

成功將AK112的四國(guó)權(quán)益賣出后，在很長(zhǎng)一段時(shí)間中，康方生物可能都不再需要為融資而擔(dān)憂了，同時(shí)公司自身也保留了足夠的市場(chǎng)想象空間。

03

雙抗不確定性或是最大風(fēng)險(xiǎn)

康方生物是一家擁有底層研發(fā)平臺(tái)的公司，持續(xù)聚焦雙抗的研發(fā)策略正在開花結(jié)果，同時(shí)它還有著能夠靈活變通的管理層。從這些切面看，康方生物無疑符合優(yōu)質(zhì)公司的特征。

可另一方面，投資者也必須清楚，雙抗作為新一代技術(shù)備受推崇，但它也依然存在整個(gè)技術(shù)通路失敗的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是圍繞PD-1靶點(diǎn)的雙抗。雙抗技術(shù)平臺(tái)自身的不確定性，或成為投資康方生物所需面對(duì)的最大風(fēng)險(xiǎn)。

BMS的O藥和Y藥是全球首款獲批上市的PD-1抑制劑和CTLA-4抑制劑，O藥與Y藥的聯(lián)用也被證明有著明顯優(yōu)于單藥的效果。同時(shí)，在CTLA-4靶點(diǎn)上，BMS曾經(jīng)先后投入了4款管線研發(fā)，按理說它是對(duì)于PD-1和CTLA-4靶點(diǎn)了解最為透徹的，但BMS卻遲遲沒有進(jìn)入到雙抗研發(fā)，而是持續(xù)聚焦于O藥與Y藥的聯(lián)用。

藥物聯(lián)用固然毒性較高，卻可以根據(jù)患者的實(shí)際情況調(diào)節(jié)兩種藥物的劑量需求，而由于雙抗是固定配比，因此靈活度可能受限。當(dāng)然，雙抗藥物也可以進(jìn)一步聯(lián)用其他藥物，這其中或許會(huì)產(chǎn)生更優(yōu)的方案，但雙抗技術(shù)平臺(tái)面臨的質(zhì)疑依然存在。

圖：AK104原理，來源：國(guó)金證券

PD-1雙抗藥物真的全方面的碾壓聯(lián)用方案嗎？從目前來看，這是一個(gè)有待確認(rèn)的命題，或許某幾項(xiàng)適應(yīng)癥上雙抗藥物確有優(yōu)勢(shì)，但PD-1靶點(diǎn)適應(yīng)癥極為廣泛，現(xiàn)階段的數(shù)據(jù)依然很難證明，雙抗技術(shù)未必就是產(chǎn)業(yè)的未來。

盡管PD-1雙抗并非康方生物價(jià)值的全部，卻是其目前價(jià)值最核心的支柱。如果雙抗技術(shù)最終被認(rèn)定為正確的產(chǎn)業(yè)迭代方向，康方生物無疑是現(xiàn)階段雙抗藥企中最優(yōu)的選擇，但如果關(guān)于PD-1的雙抗技術(shù)平臺(tái)最終被證偽，那么康方生物的價(jià)值也將遭遇毀滅性的沖擊。

編者按：本文轉(zhuǎn)載自微信公眾號(hào)：醫(yī)曜(ID：yiyao-jinduan006)，作者：劉波Bio