去年Nature，今年Science，科學(xué)探索獎得主姜長濤教授發(fā)現(xiàn)腸道菌源宿主同工酶，為糖尿病治療提供新靶點

作者|生物世界 來源|生物世界(ID：ibioworld)

2023年7月17日，公布，10個不同領(lǐng)域的48名青年科學(xué)家每人獲得300萬元人民幣獎金，其中醫(yī)學(xué)科學(xué)領(lǐng)域的獲獎?wù)甙▉碜员本┐髮W(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院的姜長濤教授。

2023年8月4日，姜長濤教授團隊聯(lián)合北京大學(xué)第三醫(yī)院喬杰院士團隊、北京大學(xué)化學(xué)學(xué)院雷曉光團隊、美國國立衛(wèi)生研究院Frank Gonzalez團隊以及首都醫(yī)科大學(xué)朝陽醫(yī)院王廣團隊，在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Science 上發(fā)表了題為：Microbial-host-isozyme analyses reveal microbial DPP4 as a potential antidiabetic target 的研究論文【1】。

該研究首次提出了腸道菌源宿主同工酶（Microbial-host-isozyme，MHI）的新概念，發(fā)現(xiàn)菌源宿主同工酶在腸道中的廣泛存在，其中菌源DPP4（mDPP4）同工酶能夠降解宿主活性GLP-1，破壞腸道屏障損傷小鼠的葡萄糖代謝。目前針對人源DPP4（hDPP4）的抑制劑（例如西格列汀，一種口服2型糖尿病治療藥物），對mDPP4的影響很小，揭示了西格列汀臨床治療響應(yīng)性個體差異大的潛在原因。該研究還通過高通量篩選發(fā)現(xiàn)了首個對mDPP4具有高活性和高選擇性的小分子抑制劑Daurisoline-d4（Dau-d4），可以通過特異性抑制mDPP4，改善糖尿病小鼠的糖耐量異常。

這項研究構(gòu)建了從靶點發(fā)現(xiàn)到機制驗證，再到藥物篩選和療效驗證的全鏈條研究體系，為理解代謝性疾病的發(fā)生機制，提高代謝性疾病藥物治療效果，甚至發(fā)現(xiàn)新的治療方法提供了可能。

姜長濤，2004年畢業(yè)于北京大學(xué)臨床專業(yè)，2009年獲得北京大學(xué)生理學(xué)博士學(xué)位，同年進(jìn)入美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）進(jìn)行博士后研究工作，2014年加入北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院任研究員。主要研究方向包括腸道微生態(tài)及其代謝產(chǎn)物在代謝性疾病發(fā)病中的作用，神經(jīng)酰胺代謝網(wǎng)絡(luò)調(diào)控的機制。

2022年10月19日，北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院姜長濤團隊聯(lián)合美國國立衛(wèi)生研究院的Frank Gonzalez、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院虞朝輝、復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院李洋、溫州醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院鄭明華等人，在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Nature 上發(fā)表了題為：Gut bacteria alleviate smoking-related NASH by degrading gut nicotine 的研究論文【2】。

這項發(fā)表在Nature 的研究表明，吸煙過程中，尼古丁會在腸道中積累并加速非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的進(jìn)展，但它可以被人體中的一種腸道細(xì)菌解木聚糖擬桿菌（Bacteroides xylanisolvens）有效降解。這種細(xì)菌與人類吸煙者的非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，還在小鼠模型中顯示出了對吸煙相關(guān)脂肪肝疾病進(jìn)展的保護(hù)作用。

這項研究首次發(fā)現(xiàn)哺乳動物體內(nèi)有可降解尼古丁的腸道細(xì)菌，揭示了腸道中尼古丁積累的病理效應(yīng)，并確定了一種內(nèi)源性尼古丁降解腸道細(xì)菌，對預(yù)防和治療吸煙者的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）等吸煙相關(guān)肝臟疾病具有潛在應(yīng)用價值。

腸道微生物群可以通過產(chǎn)生與宿主功能相似的酶來調(diào)節(jié)宿主的生理和病理生理。然而，由于在不同物種中具有相似功能的酶可能缺乏序列保守性，因此很難通過基于測序的研究來鑒定這些微生物-宿主同工酶?；诨钚缘墓δ艿鞍缀Y選框架對于發(fā)現(xiàn)和表征此類微生物-宿主同工酶更為可靠，這將有助于更深入地了解腸道微生物-宿主相互作用。

為了鑒定潛在的微生物-宿主同工酶，研究團隊建立了一個酶活性篩選平臺，包括了對110種在各種人類疾病中起作用的酶的活性測定。這些酶的活性是在糞便來源的體外細(xì)菌群落中測定的。二肽基肽酶4（DPP4）是其中篩選到的一種重要的微生物-宿主同工酶，但其對宿主的病理生理作用仍知之甚少。研究團隊嘗試腸道微生物來源的DPP4是否能像宿主DPP4（hDPP4）一樣降解活性GLP-1，從而影響血糖穩(wěn)態(tài)。

通過人體腸道細(xì)菌分離和DPP4活性篩選，研究團隊發(fā)現(xiàn)微生物DPP4主要由擬桿菌屬細(xì)菌（Bacteroides spp）產(chǎn)生，腸道細(xì)菌來源的DPP4（mDPP4）能在體外降解活性GLP-1。然而，mDPP4不能影響正常喂食小鼠的GLP-1活性水平，但可以降低高脂飲食喂養(yǎng)小鼠或葡聚糖硫酸鈉/吲哚美辛處理小鼠的GLP-1活性并損害葡萄糖穩(wěn)態(tài)，這表明mDPP4需要破壞腸道屏障才能影響宿主GLP-1活性。

該研究還發(fā)現(xiàn)，宿主DPP4（hDPP4）抑制劑西格列汀無法有效抑制菌源DPP4（mDPP4）的活性。如果患者體內(nèi)菌源DPP4（mDPP4）富集，將會降低西格列汀的臨床治療效果。這一發(fā)現(xiàn)揭示了西格列汀臨床響應(yīng)性的個體差異的機制，并找到了關(guān)鍵的作用靶點。

為了確定菌源DPP4（mDPP4）的選擇性抑制劑，研究團隊進(jìn)一步高通量篩選了約107000個化合物，并通過結(jié)構(gòu)修飾鑒定出Daurisoline的衍生物Daurisoline-d4（Dau-d4），Dau-d4可以選擇性抑制菌源DPP4（mDPP4）的活性，提高糖尿病小鼠活性GLP-1水平，改善葡萄糖代謝，與西格列汀合用可進(jìn)一步改善血糖穩(wěn)態(tài)。這也為后續(xù)的基礎(chǔ)研究和臨床治療提供了新的研究思路和方向。

總的來說，該研究開發(fā)了一種鑒定未表征的腸道微生物-宿主同工酶的新策略，從而更深入地了解腸道微生物-宿主相互作用。該研究首次提出了腸道菌源宿主同工酶（Microbial-host-isozyme，MHI）的新概念，發(fā)現(xiàn)了腸道菌源DPP4同工酶可破壞宿主葡萄糖穩(wěn)態(tài)，菌源DPP4（mDPP4）活性的變化可能導(dǎo)致2型糖尿病患者對西格列汀的異質(zhì)反應(yīng)。這些發(fā)現(xiàn)也強調(diào)了開發(fā)針對宿主和腸道微生物酶的治療方法以獲得更大臨床療效的希望。

這項研究構(gòu)建了從靶點發(fā)現(xiàn)到機制驗證，再到藥物篩選和療效驗證的全鏈條研究體系，為理解代謝性疾病的發(fā)生機制，提高代謝性疾病藥物治療效果，甚至發(fā)現(xiàn)新的治療方法提供了可能。

北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部博士后汪鍇、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士生張志威、北京大學(xué)第三醫(yī)院杭婧副研究員、首都醫(yī)科大學(xué)附屬朝陽醫(yī)院劉佳教授、北京大學(xué)化學(xué)學(xué)院博士郭富生為論文共同第一作者；北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部教授、北京大學(xué)第三醫(yī)院特聘教授姜長濤，北京大學(xué)第三醫(yī)院喬杰院士，北京大學(xué)化學(xué)學(xué)院雷曉光教授，美國國立衛(wèi)生研究院Frank Gonzalez研究員，首都醫(yī)科大學(xué)附屬朝陽醫(yī)院王廣教授為論文共同通訊作者。

論文鏈接：

1. https://www.science.org/doi/10.1126/science.add5787

2. https://www.nature.com/articles/s41586-022-05299-4

編者按：本文轉(zhuǎn)載自微信公眾號：生物世界(ID：ibioworld)，作者：生物世界