降糖、減重越早越好！強(qiáng)效“武器”助力早期糖尿病患者實(shí)現(xiàn)“雙達(dá)標(biāo)”

（圖片來(lái)源：攝圖網(wǎng)）

作者|王聰 來(lái)源|生物世界(ID：ibioworld)

2023年，在美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）年會(huì)上發(fā)布了一項(xiàng)在接受Tirzepatide治療的2型糖尿病患者中進(jìn)行分析早期體重管理與代謝結(jié)局的研究【1】，證實(shí)了對(duì)于2型糖尿病患者而言早期嚴(yán)格血糖、體重管理的重要性。

該研究發(fā)現(xiàn)，早期做到體重減輕大于等于5%的糖尿病患者，在大約10個(gè)月后，相比其他患者的糖化血紅蛋白（HbA1c）和體重下降幅度更大，而且實(shí)現(xiàn)體重血糖“雙重下降”效果的人數(shù)更多。換言之，同樣條件下，如果早期進(jìn)行加速度，后期依靠慣性也可輕松超越“對(duì)手”。

SURPASS1-5系列Ⅲ期臨床研究通過(guò)逐一對(duì)陣安慰劑、司美格魯肽、德谷胰島素和甘精胰島素，為Tirzepatide實(shí)現(xiàn)血糖與體重的“雙達(dá)標(biāo)”提供了強(qiáng)有力的證據(jù)支持。而本次ADA上發(fā)布的亞組分析則提示了，怎么才能把這一強(qiáng)效“武器”的作用發(fā)揮到“極致”——更為早期嚴(yán)格地進(jìn)行血糖、體重管理。

凡降糖、減重要趁早，2型糖尿病患者獲益明顯

近年間，全球多項(xiàng)研究都在強(qiáng)調(diào)一件事——“控糖、減重越早越好”，早期體重管理和降低血糖的方式有助于實(shí)現(xiàn)糖尿病的緩解。

“越早越好”這個(gè)理念對(duì)于患者而言意味著，如果實(shí)現(xiàn)同樣的血糖與體重降幅，越早達(dá)標(biāo)，在未來(lái)同一個(gè)時(shí)間點(diǎn)的獲益越大。先一起看看全球有哪些關(guān)于“早期干預(yù)”的研究支持這一結(jié)論：

糖尿病控制與并發(fā)癥試驗(yàn)（DCCT）、英國(guó)前瞻性糖尿病研究（UKPDS）等嚴(yán)格控制血糖的臨床研究結(jié)果顯示，在處于糖尿病早期階段的患者中，嚴(yán)格控制血糖可以顯著降低糖尿病微血管病變的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。隨后的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果顯示，早期嚴(yán)格控制血糖與長(zhǎng)期隨訪中糖尿病微血管病變、心肌梗死及死亡的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)下降相關(guān)。表明對(duì)于新診斷的2型糖尿病患者，早期嚴(yán)格控制血糖可以降低糖尿病微血管和大血管病變的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

Counterbalance 研究和糖尿病緩解臨床試驗(yàn)DiRECT的研究證實(shí)了體重控制對(duì)于T2D患者實(shí)現(xiàn)病程緩解的重要性。Counterbalance試驗(yàn)對(duì)2型糖尿病患者停用口服降糖藥或胰島素后，進(jìn)行極低熱量飲食控制體重。其中病程4年以?xún)?nèi)的患者中有60%實(shí)現(xiàn)了緩解，而病程長(zhǎng)于8年的患者緩解率為21%。DiRECT的研究結(jié)果證實(shí)，持續(xù)控制體重可以使部分早期2型糖尿病患者實(shí)現(xiàn)緩解，糖尿病的緩解率與體重下降程度密切相關(guān)，有效的體重管理甚至可以讓患者“擺脫”藥物；而2023年的結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)，部分患者糖尿病緩解可以持續(xù)達(dá)5年。

即使處于同樣的病程中， “越早越好”的“真理”仍然奏效。今年ADA年會(huì)上，研究者重新把SURPASS 1-5系列研究數(shù)據(jù)拿出來(lái)，比較Tirzepatide早期體重減輕的程度對(duì)后期體重與血糖的影響。結(jié)果顯示，早期體重減輕大于等于5%的患者與早期減重不到5%的患者相比，在10個(gè)月左右后，HbA1c和體重下降幅度更大。而且，在這部分早期減重多的患者中，有更大比例的患者在10個(gè)月后同時(shí)實(shí)現(xiàn)了血糖、體重“雙達(dá)標(biāo)。具體結(jié)果如下：

降糖、減重為什么可以實(shí)現(xiàn)糖尿病患者的綜合獲益？

雖然大量的研究數(shù)據(jù)指明了糖尿病患者早期降糖減重的重要性，而遺憾的是，由于糖尿病前期及早期對(duì)身體造成的影響不明顯，患者通常并不會(huì)察覺(jué)到異常，常因忽視而錯(cuò)過(guò)早期干預(yù)的良機(jī)，隨著疾病發(fā)展，以致并發(fā)癥頻發(fā)，對(duì)身心健康造成極大傷害。

長(zhǎng)期高血糖帶來(lái)的大血管與微血管損傷，嚴(yán)重影響糖尿病患者生活質(zhì)量。其中包括腦血管疾病、冠心病、外周血管疾病、視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病、糖尿病足等等，為家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)每年糖尿病管理的支出高達(dá)6100多億元，其中藥物治療費(fèi)用僅300多億，而糖尿病并發(fā)癥與急癥處理的醫(yī)療支出近5800億元。

而肥胖的危害更加不言而喻。當(dāng)能量過(guò)剩且脂肪組織功能缺陷時(shí)，甘油三酯在通常脂肪少或不含脂肪的身體組織中（如肝臟、骨骼肌、心臟、胰腺、血管、腎竇和骨髓等）積聚，使得多余脂肪溢出至這些組織中，進(jìn)而造成內(nèi)臟功能受損和一系列并發(fā)癥產(chǎn)生。當(dāng)脂肪沉積在肝臟中，較高的肝臟脂肪與肝臟胰島素敏感性受損有關(guān)，至少70%的2型糖尿病患者肝臟脂肪水平過(guò)高。在β細(xì)胞功能障礙和2型糖尿病患者中，其胰腺脂肪水平會(huì)升高。另外，過(guò)量的脂肪酸還會(huì)導(dǎo)致β細(xì)胞脫分化、抑制胰島素釋放，最終引起代謝性疾病的發(fā)生。

Counterbalance和DiRECT研究都表明，推動(dòng)2型糖尿病進(jìn)程的因素是持續(xù)過(guò)量脂肪的堆積。如果2型糖尿病發(fā)病時(shí)達(dá)到的體重一直保持甚至增加，那么2型糖尿病確實(shí)是不可抗拒的進(jìn)展性疾病。相反，如果通過(guò)減重去除器官內(nèi)多余的脂肪，那么潛在的過(guò)程就會(huì)逆轉(zhuǎn)到正常。

因此，肥胖相關(guān)的2型糖尿病是一個(gè)連續(xù)的疾病過(guò)程。脂肪代謝障礙和胰島素抵抗是多種代謝異常疾病發(fā)生發(fā)展的共同通路，從疾病上游進(jìn)行干預(yù)，可最終改善代謝異常的結(jié)局。

Tirzepatide為實(shí)現(xiàn)“雙達(dá)標(biāo)”甚至“多達(dá)標(biāo)”帶來(lái)希望曙光

看到這里，可能會(huì)問(wèn)：既然早在多年前已經(jīng)意識(shí)到了早期嚴(yán)格的血糖與體重管理的重要性，為什么相關(guān)療法的支持卻鮮為人知？

對(duì)于血糖的有效管理，我們目前手中已有很多“武器”可以實(shí)現(xiàn)；臨床上甚至推薦患者早期進(jìn)行聯(lián)合使用藥物治療，進(jìn)而嚴(yán)格控制血糖。然而，由于對(duì)于低血糖事件的顧慮，“安全”與“嚴(yán)格血糖管理”成為了兩難之選。

相較于血糖管理，體重管理的“武器庫(kù)”更為捉襟見(jiàn)肘，目前國(guó)內(nèi)獲批的藥物治療較少，而飲食和生活方式干預(yù)以及創(chuàng)傷性的代謝手術(shù)雖能帶來(lái)減重效果但很難持續(xù)。我們都知道，2型糖尿病的患者往往體重過(guò)重，并且因?yàn)榈脱堑挠绊憽⑺幬镒饔?、遺傳因素等，他們?cè)跍p重中面臨更大的困難。數(shù)據(jù)表明，他們通常比非2型糖尿病的肥胖患者少減重30%，沒(méi)有專(zhuān)業(yè)指導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)損傷更是常見(jiàn)。

近年間，GLP-1受體激動(dòng)劑，以及可媲美減重手術(shù)的GIP/GLP-1受體激動(dòng)劑的出現(xiàn)給治療帶來(lái)了希望。首個(gè)且目前唯一的GIP/GLP-1受體激動(dòng)劑Tirzepatide用一種全新的機(jī)制詮釋了減重和降血糖“雙達(dá)標(biāo)”，甚至展現(xiàn)出通過(guò)一種藥物實(shí)現(xiàn)“管控三高”的巨大潛力。

在這背后，究竟是怎樣的藥物機(jī)制帶來(lái)如此驚艷的效果？

GLP-1和GIP是兩種人體胃腸道天然分泌的“腸促胰素”，兩者的受體均存在于胰腺、中樞神經(jīng)、胃部等多組織和器官中，結(jié)合后共同發(fā)揮腸促胰素效應(yīng)。值得強(qiáng)調(diào)的是，GIP貢獻(xiàn)了2/3的腸促胰素效應(yīng)，GIP受體存在于脂肪組織中，能更加直接地作用于內(nèi)臟和皮下白色脂肪組織（WAT），通過(guò)增強(qiáng)WAT的緩沖能力，促進(jìn)合適的脂質(zhì)分配【4】。

作為首個(gè)且目前唯一獲得全球批準(zhǔn)的GIP/GLP-1雙受體激動(dòng)劑，Tirzepatide能夠選擇性結(jié)合并同時(shí)激動(dòng)GIP和GLP-1兩種受體，促進(jìn)胰島素分泌，降低胰高血糖素水平，延緩胃排空，減少攝食量，并參與脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)。因此，相比大家更熟悉的GLP-1類(lèi)藥物，Tirzepatide 確實(shí)更硬核。

從試驗(yàn)數(shù)據(jù)角度出發(fā)，與比較為人熟知的GLP-1受體激動(dòng)劑司美格魯肽相比，在SURPASS-2試驗(yàn)中【3】，使用最高劑量Tirzepatide（15mg）的受試者糖化血紅蛋白HbA1c降低2.46％，體重減輕12.4公斤（13.1％），體重降幅是司美格魯肽（1mg）對(duì)照組的兩倍；使用最低劑量Tirzepatide（5mg）的受試者糖化血紅蛋白減少2.09%，體重減輕7.8公斤（8.5％），均明顯優(yōu)于司美格魯肽?？梢?jiàn)Tirzepatide的“硬核”程度。

除了在降糖減重方面表現(xiàn)優(yōu)異之外，Tirzepatide在血壓、血脂、脂肪含量上指標(biāo)的改善也頗為顯著：

在SURPASS-2試驗(yàn)中【3】，接受Tirzepatide 15mg治療的患者收縮壓和舒張壓分別降低了6.5mmHg和2.9mmHg；司美格魯肽組患者收縮壓和舒張壓分別下降3.6mmHg和1.0mmHg。接受Tirzepatide治療的患者比接受司美格魯肽治療的患者甘油三酯和血清極低密度脂蛋白水平較低，高密度脂蛋白膽固醇水平較高。在SURPASS-3 MRI研究中【5】，與和德谷胰島素組相比，Tirzepatide組2型糖尿病患者肝臟脂肪含量降低更多，內(nèi)臟脂肪組織體積、腹部皮下脂肪組織均減少。

常言道“一胖伴三高，共管共達(dá)標(biāo)”，“三高”和腹型肥胖正是心血管發(fā)病與死亡的主要危險(xiǎn)因素，肥胖導(dǎo)致的胰島素抵抗更加重了這一進(jìn)程。雖然“三高共管”已成為常識(shí)，但對(duì)于我國(guó)數(shù)億“三高”和肥胖患者而言，診療過(guò)程的輾轉(zhuǎn)，復(fù)雜的聯(lián)合用藥方案始終讓“共管”困難重重。從目前Tirzepatide對(duì)于血壓、血脂、血糖的改善來(lái)看，我們大膽猜測(cè)，未來(lái)共病患者是不是不必再吃“一大把”藥，而是出現(xiàn)一個(gè)藥治療“三高”，統(tǒng)管天下的局面？如果未來(lái)真能實(shí)現(xiàn)處方簡(jiǎn)單化，對(duì)減輕數(shù)億患者負(fù)擔(dān)、減輕醫(yī)保壓力一定大有裨益。

參考文獻(xiàn)：

1. https://doi.org/10.2337/db23-777-P

2. https://www.nature.com/articles/s41591-023-02344-1

3. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2107519

4. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)01443-4

5. https://doi.org/10.1016/S2213-8587(22)00070-5

編者按：本文轉(zhuǎn)載自微信公眾號(hào)：生物世界(ID：ibioworld)，作者：王聰