誰(shuí)能穿越最大的肺癌“無(wú)人區(qū)”？

（圖片來(lái)源：攝圖網(wǎng)）

作者|林藥師 來(lái)源|醫(yī)曜(ID：yiyao-jinduan006)

隨著人類在EGFR靶點(diǎn)的不斷迭代，尚無(wú)產(chǎn)品完全獲批的KRAS靶點(diǎn)已然成為肺癌最大的“無(wú)人區(qū)”。

據(jù)相關(guān)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）是最主流的肺癌種類，占肺癌總患者數(shù)的85%。而NSCLC的突變靶點(diǎn)中，EGFR靶點(diǎn)、KRAS靶點(diǎn)、ALK靶點(diǎn)為占比最高的三大靶點(diǎn)，概率分別為35%、33%和5%。

其實(shí)早在60多年前，人類就已經(jīng)明確了KRAS靶點(diǎn)在癌癥中的機(jī)制，但由于一直沒(méi)有在KRAS蛋白表面找到典型的抑制位點(diǎn)，因此它曾一度被稱為“不可成藥”靶點(diǎn)。后來(lái)，專家們將KRAS靶點(diǎn)進(jìn)一步細(xì)分，發(fā)現(xiàn)KRAS突變主要發(fā)生在12號(hào)或13號(hào)氨基酸殘基，可分為G12C、G12D、G13D等多種類型。

在所有的KRAS靶點(diǎn)突變中，G12C突變類型占比最高，約占總KRAS靶點(diǎn)的46%。換句話說(shuō)，KRAS G12C靶點(diǎn)約占NSCLC患者總數(shù)的14%，是現(xiàn)階段肺癌最大的“無(wú)人區(qū)”。

2013年的時(shí)候，Ostrem 等人發(fā)現(xiàn)了KRAS G12C 選擇性抑制劑，它可以與 KRAS G12C 突變體的半胱氨酸結(jié)合，將其鎖定在失活構(gòu)象，從而發(fā)揮抑制作用。由此開始，人類才正式找到穿越肺癌最大的“無(wú)人區(qū)”的方法。

01

贏家尚未出現(xiàn)

KRAS G12C早已成為各路豪強(qiáng)布局的焦點(diǎn)，但時(shí)至今日卻依然難有產(chǎn)品能被稱為贏家。

過(guò)去十年間，共有兩款產(chǎn)品通過(guò)加速審批的方式，得以上市，分別是安進(jìn)研發(fā)的sotorasib及Mirati Therapeutics研發(fā)的adagrasib，它們的國(guó)內(nèi)權(quán)益分別被授權(quán)給了百濟(jì)神州和再鼎醫(yī)藥。然而遺憾的是，這兩款產(chǎn)品尚沒(méi)有順利通過(guò)FDA的“轉(zhuǎn)正”批準(zhǔn)，依然只能以加速審批的形式獲批。

眾所周知，一款藥物想要在美國(guó)實(shí)現(xiàn)商業(yè)化，必須通過(guò)FDA的批準(zhǔn)。由于整個(gè)審批周期較長(zhǎng)，F(xiàn)DA為了鼓勵(lì)藥企對(duì)于創(chuàng)新型產(chǎn)品的研發(fā)，因此特設(shè)了一條先上市后驗(yàn)證的特殊通道——加速審批。加速審批可以用更加簡(jiǎn)單的代替終點(diǎn)作為審批依據(jù)，不過(guò)在獲批之后必須進(jìn)行大規(guī)模的后續(xù)試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證被替代的傳統(tǒng)臨床終點(diǎn)。

一般而言，入選加速審批的藥物，必須是針對(duì)缺少有效的治療方法的重大疾病。大多數(shù)加速審批藥物只有在后續(xù)臨床驗(yàn)證通過(guò)后，才能正式由加速審批轉(zhuǎn)為完全審批。如果后續(xù)試驗(yàn)數(shù)據(jù)欠佳，那么FDA有權(quán)撤銷這款藥物的上市申請(qǐng)。

今年10月初，安進(jìn)的sotorasib剛剛向FDA申請(qǐng)轉(zhuǎn)正，雖然主要終點(diǎn)無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）為5.6個(gè)月，明顯強(qiáng)于對(duì)照組的4.5個(gè)月，達(dá)到了主要終點(diǎn)。但次要終點(diǎn)總生存時(shí)間（OS）卻并沒(méi)有顯著差異，因此并未獲得FDA的通過(guò)。

整體來(lái)看，雖然已經(jīng)有兩款藥物以加速審批的形式獲批上市，但卻并無(wú)絕對(duì)的贏家出現(xiàn)，這給了后來(lái)者更多的發(fā)展機(jī)會(huì)。縱觀全球布局，兩款獲批藥物之后，已有近10條KRASG12C管線進(jìn)入臨床2期，這其中不乏加科思、益方生物、信達(dá)生物等國(guó)內(nèi)玩家。

圖：全球KRAS靶點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)格局，來(lái)源：錦緞研究院

遲遲未有產(chǎn)品順利“轉(zhuǎn)正”，嚴(yán)重影響了市場(chǎng)對(duì)于KRAS G12C藥物的信心。目前，已經(jīng)獲批的兩款產(chǎn)品的客觀緩解率（ORR）均低于50%，分別為37%和43%，這樣的數(shù)據(jù)顯然是無(wú)法實(shí)現(xiàn)制霸整個(gè)靶點(diǎn)的，在新制劑和聯(lián)合治療方面都有極大的挖掘空間。

關(guān)于這一點(diǎn)，加科思用極佳的療效數(shù)據(jù)向市場(chǎng)證明了KRAS G12C靶點(diǎn)仍有極高的可塑性。10月24日，加科思在歐洲腫瘤內(nèi)科醫(yī)學(xué)年會(huì)上披露了最新數(shù)據(jù)。格來(lái)雷塞以聯(lián)合用藥的方式，實(shí)現(xiàn)了NSCLC患者65.5%的ORR和100%的疾病空置率（DCR），這項(xiàng)數(shù)據(jù)都是目前市場(chǎng)最佳。

圖：格來(lái)雷塞療效數(shù)據(jù)，來(lái)源：公司公告

格來(lái)雷塞僅僅是中國(guó)KRAS G12C后起之秀的一個(gè)縮影，盡管它公布的數(shù)據(jù)極為優(yōu)秀，但能否獲得FDA的批準(zhǔn)依然是一件不確定的事情，顯然KRAS G12C靶點(diǎn)的競(jìng)爭(zhēng)遠(yuǎn)比市場(chǎng)想象中的更加激烈。

02

耐藥性是最大的變數(shù)

實(shí)際上，即使現(xiàn)在有藥品能夠正式獲得FDA的批準(zhǔn)，但它也大概率僅是一個(gè)階段性的王者，后續(xù)更多迭代產(chǎn)品的出現(xiàn)或是一種必然。

EGFR是目前開發(fā)最成熟的肺癌靶點(diǎn)，已經(jīng)迭代至第三代產(chǎn)品，而其之所以不斷出現(xiàn)迭代，核心原因在于始終無(wú)法解決的耐藥性。與EGFR靶點(diǎn)類似，KRAS靶點(diǎn)也很可能將面臨接踵而來(lái)的耐藥性問(wèn)題。

參考之前我們研究過(guò)的EGFR靶點(diǎn)和ALK靶點(diǎn)，KRAS靶點(diǎn)的耐藥性很可能是由三大主要因素造成的。

其一，KRAS G12C雖然是KRAS最大的細(xì)分突變，但其卻僅占總數(shù)的46%，除此之外仍有大量其他類型的突變類型存在。在用藥的過(guò)程中，KRAS的其他細(xì)分靶點(diǎn)極有可能也發(fā)生突變，從而產(chǎn)生耐藥性問(wèn)題。

圖：肺癌適應(yīng)癥的KRAS靶點(diǎn)突變類型，來(lái)源：國(guó)金證券

其二，KRAS基因G12C的拷貝數(shù)擴(kuò)增也有可能引發(fā)藥物失效，從而產(chǎn)生耐藥性。

其三，NSCLC作為誘發(fā)因素極多的癌癥種類，極有可能出現(xiàn)獲得性旁路耐藥機(jī)制，如激活了NRAS、BRAF、ALK、RET等其他基因，從而出現(xiàn)了新的耐藥性。

除以上三大主要因素外，抑癌基因的缺失、亞型轉(zhuǎn)化等都有可能造成耐藥性，人類對(duì)于KRAS靶點(diǎn)的挖掘目前僅能算得上是一個(gè)開始。

大量的患者基數(shù)促使KRAS靶點(diǎn)成為人類抗擊肺癌的主要賽道之一，這條賽道不僅很長(zhǎng)，而且不確定性極高，算得上是高風(fēng)險(xiǎn)高回報(bào)。

03

誰(shuí)將是KRAS靶點(diǎn)的吉非替尼？

如果KRAS靶點(diǎn)大概率將出現(xiàn)后續(xù)迭代產(chǎn)品，那么是否意味著如今的玩家都將成為炮灰呢？其實(shí)并非如此。

第一款獲批的EGFR藥物為阿斯利康的吉非替尼，它于2003年獲批上市，是EGFR靶點(diǎn)的開創(chuàng)者。盡管由于耐藥性和競(jìng)品出現(xiàn)，吉非替尼的單年?duì)I收峰值僅為6.47億美元，并未如愿成為“藥王級(jí)”產(chǎn)品，但其依然為阿斯利康在EGFR靶點(diǎn)的競(jìng)爭(zhēng)打下了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

圖：吉非替尼歷史營(yíng)收，來(lái)源：錦緞研究院

絕大多數(shù)投資者都嚴(yán)重低估了吉非替尼的價(jià)值。即使峰值營(yíng)收不高，但其依然在整個(gè)生命周期中為阿斯利康創(chuàng)造了78.45億美元的收入，絕對(duì)算得上是一款盈利頗豐的產(chǎn)品。貝達(dá)藥業(yè)就是因?yàn)樽龅搅思翘婺岬膰?guó)產(chǎn)替代，而一度成為中國(guó)創(chuàng)新藥一哥。

更為重要的是，正是因?yàn)榧翘婺岬南劝l(fā)優(yōu)勢(shì)，讓阿斯利康快速捕捉到了EGFR靶點(diǎn)中存在的問(wèn)題，這也使得在后續(xù)產(chǎn)品迭代中，阿斯利康得以搶占先機(jī)。如今單年?duì)I收突破50億美元大關(guān)的“藥王級(jí)”產(chǎn)品奧希替尼（第三代EGFR抑制劑），就是在吉非替尼基礎(chǔ)上研發(fā)成功的。

從阿斯利康身上，投資者不難發(fā)現(xiàn)，在這場(chǎng)激烈的EGFR靶點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)中，勝利的天平其實(shí)從一開始就已經(jīng)傾斜。充足的先發(fā)優(yōu)勢(shì)足以讓一家公司在多個(gè)世代領(lǐng)跑，這一邏輯同樣可以復(fù)制到KRAS靶點(diǎn)中。

對(duì)于目前眾多KRAS靶點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)者而言，誰(shuí)能成為吉非替尼，誰(shuí)就有希望在這一靶點(diǎn)搶占先機(jī)。大量的現(xiàn)實(shí)世界數(shù)據(jù)足以給后續(xù)耐藥性提供數(shù)據(jù)支撐，這可以幫助先人一步的獲得次世代產(chǎn)品的領(lǐng)先優(yōu)勢(shì)。

聚焦KRAS靶點(diǎn)，它是NSCLC中僅次于EGFR靶點(diǎn)的重要賽道，如果后續(xù)各路玩家可以投入充足的研發(fā)資金，那么這個(gè)賽道是有可能成為第二個(gè)EGFR的。而第一個(gè)贏家則有望復(fù)制阿斯利康在EGFR賽道的成功。

此外，KRAS靶點(diǎn)還在胰腺癌、腸胃癌等其他癌種有應(yīng)用空間，或?qū)⑦M(jìn)一步放大這一靶點(diǎn)的潛在價(jià)值。

編者按：本文轉(zhuǎn)載自微信公眾號(hào)：醫(yī)曜(ID：yiyao-jinduan006)，作者：林藥師