我們是如何戰(zhàn)勝慢粒白血病的？

作者|林藥師 來源|醫(yī)曜(ID：yiyao-jinduan006)

2018年一部《我不是藥神》橫空出世，它讓人們記住了曾經(jīng)的天價藥物格列衛(wèi)，也讓慢粒白血?。–ML）這一小眾疾病被人們所知曉。

CML曾被稱為“白色死神”，一度無藥可醫(yī)，是名副其實的絕癥，患者5年生存率極低。而現(xiàn)如今，伴隨著我國醫(yī)療產(chǎn)業(yè)的進步，CML的死亡率在1975年至2020年間下降了70%，患者五年生存率已經(jīng)提升至90%以上。

究竟為何人們不再懼怕“白色死神”？在戰(zhàn)勝CML的道路上又帶來了怎樣的啟示？

01上帝的禮物：格列衛(wèi)

CML致病原因的發(fā)現(xiàn)，源自上世紀50年代專家對于患者染色體的一次觀察。生物學家彼得·諾維爾發(fā)現(xiàn)，CML患者的癌細胞中，第22號染色體明顯要更短一些。

后來經(jīng)過多年研究，最終證明CML是一種因骨髓細胞染色體缺陷而造成的疾病。由于人體9號染色體上的abl基因易位到22號染色體上，與bcr基因融合形成Bcr-Abl融合基因，又被稱為費城（Ph）染色體。

圖：CML發(fā)病原因，來源：Wikimedia Commons

Ph染色體所攜帶的BCR-ABL基因會生成相應的BCR-ABL蛋白，它又會刺激骨髓持續(xù)產(chǎn)生大量異常白細胞，從而導致人體出現(xiàn)CML的癥狀。由此不難看出，CML的發(fā)病與BCR-ABL基因的異常表達密切相關。

基于這一原理，業(yè)界開始尋找能夠抑制BCR-ABL基因表達的藥物，而聚焦BCR-ABL靶點的抑制劑伊馬替尼（格列衛(wèi)）也就應運而生，并在小鼠體內進行了一系列研究，取得了不錯的成果。

1998年6月，諾華終于將伊馬替尼正式推進至人體實驗，并在三年之后成功獲得FDA的上市批準。對于正處于二十一世紀起點的人們來說，伊馬替尼猶如一份上帝的禮物，成功將CML這一歷史難題攻克，患者五年生存率得到大幅提升。

雖然伊馬替尼解決了CML患者無藥可醫(yī)的問題，但它卻并不完美，患者仍有可能出現(xiàn)超過70個位點的基因突變，很容易導致耐藥性問題的出現(xiàn)，從而導致患者再度復發(fā)CML。

這也給后續(xù)BCR-ABL迭代路徑指明方向，那就是與EGFR靶點研發(fā)邏輯類似，后續(xù)產(chǎn)品都是為了填補前代產(chǎn)品所留下的坑，而研發(fā)針對那70個突變位點的新一代抑制劑也就成為BCR-ABL靶點迭代的核心方向。

02目標：315號蘇氨酸

縱觀伊馬替尼耐藥性突變的70個位點，突變頻率最高的突變是T315I、E225K、Y253F 和M351T，約占所有伊馬替尼耐藥性相關突變的60%。其中，T315I突變最為重要，占據(jù)所有突變類中的約20%。所謂 T315I突變，指的是ABL激酶域中315號蘇氨酸突變?yōu)楫惲涟彼?，由此引發(fā)的耐藥性。

伊馬替尼上市后的十年中，分別有三款第二代BCR-ABL抑制劑面世，分別是BMS的達沙替尼、諾華的尼洛替尼、輝瑞的博蘇替尼。從最后的結果看，經(jīng)過第二代BCR-ABL抑制劑的迭代，已經(jīng)基本解決了大部分伊馬替尼所留下的耐藥性問題，可唯獨沒有解決這個最重要的 T315I突變。

圖：BCR-ABL抑制劑迭代歷程，來源：錦緞研究院

因此，誰能解決這個315號蘇氨酸的突變問題，誰就能成為BCR-ABL抑制劑的大贏家，這就猶如奧希替尼之于EGFR抑制劑。

最終，武田制藥在2012年推出了第三代BCR-ABL抑制劑泊那替尼，從而成為第一個解決T315I突變的抑制劑。然而，在接受泊那替尼的患者中，約10%的患者出現(xiàn)嚴重的動脈血栓后遺癥，這也導致泊那替尼被FDA黑框警告，進而限制了這款藥物的爆發(fā)力。

可以說，泊那替尼幾乎已經(jīng)實現(xiàn)了BCR-ABL抑制劑的通關，但卻因副作用最后功虧一簣。為了徹底解決耐藥性問題，諾華最終決定另辟蹊徑，開發(fā)新一代變構BCR-ABL 抑制劑阿西米尼，并與2021年10月獲得FDA批準。

阿西米尼是一款靶向BCR-ABL1蛋白肉豆蔻?？诖⊿TAMP）的在研藥物，可將BCR-ABL1鎖定為非活性構象。傳統(tǒng)已經(jīng)上市的BCR-ABL抑制劑主要與ATP結合位點結合，而阿西米尼則通過作用于STAMP發(fā)揮作用。通俗來講，阿西米尼是一種基于新平臺的藥物，有潛力幫助解決傳統(tǒng)藥物所遇到的耐藥性問題。

經(jīng)歷三次BCR-ABL抑制劑迭代后，現(xiàn)階段CML的主流方案依然以慣序療法為主，一代抑制劑伊馬替尼和二代抑制劑均可作為一線用藥，但應該有限使用哪款藥物作為初始用藥則依然存在爭議。

在基于伊馬替尼的持續(xù)迭代下，BCR-ABL抑制劑耐藥性問題已經(jīng)被極大緩解，也正是因為這類藥物的發(fā)展，使得CML患者死亡率急劇下降。

03創(chuàng)新藥國產(chǎn)化的意義

盡管伊馬替尼針對CML療效出奇，但卻依然在很長的一段時間中沒有成為國內患者的首選，究其原因就在于創(chuàng)新藥高昂的售價。

《我不是藥神》的故事發(fā)生在2004年左右，當時伊馬替尼剛剛在美國獲批，國內雖然在2002年就引進了伊馬替尼，但高昂的售價依然讓絕大多數(shù)患者都望而卻步。

相關數(shù)據(jù)顯示，格列衛(wèi)剛引進中國時的價格為2.35萬元，雖然遠低于美國市場8800美元（約合6萬元）的價格，但患者每年卻依然要花費28.2萬元。即使是放在現(xiàn)在，這樣的價格也是很多患者無力承擔的。

格列衛(wèi)的高價格一直延續(xù)至2013年專利到期，雖然此后諾華把格列衛(wèi)的價格降低至1.2萬元，但患者卻依然需要支出每年14萬元的花費。從這不難看出，對于外企而言，創(chuàng)新藥是一門生意，如果沒有競爭對手的沖擊，那么它們是不會輕易降低價格的。

好在伊馬替尼專利到期后，中國公司很快就跟進了伊馬替尼仿制藥，先是翰森制藥在2013年6月拿到首仿，而后正大天晴、石藥集團的伊馬替尼仿制藥也在2014年完成上市。正是由于國內仿制藥的增多，才使得國內CML患者有了更多選擇，患者負擔也大幅降低。

2018年，國家全面推行集采，通過談判進入國家醫(yī)保目錄。在仿制藥壓力之下，諾華連續(xù)降價，格列衛(wèi)價格已經(jīng)驟降至586元，較其上市之初的價格下降了97.5%。一直以來，投資者都過分苛責仿制藥與集采，但如果沒有仿制藥和集采，那么即使失去專利，格列衛(wèi)可能依然還是一種“天價”藥物。

圖：國產(chǎn)BCR-ABL抑制劑一覽，來源：錦緞研究院

在BCR-ABL抑制劑的后續(xù)迭代中，中國藥企雖然沒有第一時間跟進，但翰森制藥和亞盛藥業(yè)還是交出了氟馬替尼和奧雷巴替尼的答卷。

尤其是武田制藥的泊那替尼存在較為嚴重的副作用，并沒有進入國內市場，這也就是導致國內CML患者沒有第三代BCR-ABL抑制劑可用?；谶@樣的背景，國產(chǎn)第三代BCR-ABL抑制劑奧雷巴替尼的出現(xiàn)意義非凡，它填補了國內CML患者T315I突變所帶來的空白。

以亞盛藥業(yè)披露的奧雷巴替尼數(shù)據(jù)看，這款藥物能夠治療T315I突變，而且副作用低于泊那替尼，實則已經(jīng)成為名副其實的Best in Class。但較為可惜的是，諾華的第四代產(chǎn)品阿西米尼已經(jīng)在FDA上市，同時已經(jīng)獲得國內臨床批準，極有可能對奧雷巴替尼未來的市場前景造成沖擊，也對奧雷巴替尼出海美國造成阻礙。

盡管氟馬替尼與奧雷巴替尼在研發(fā)進度上都算不得行業(yè)領先，但從宏觀層面卻很好的填補了國內市場的空白，讓外企感受到了競爭的壓力。

創(chuàng)新藥國產(chǎn)化，這是解決進口藥價貴的關鍵一環(huán)，也是國家推行集采的基礎。只有在充分競爭之下，藥企才愿意降低價格爭取市場，患者才能最終受益。

編者按：本文轉載自微信公眾號：醫(yī)曜(ID：yiyao-jinduan006)，作者：林藥師  編者按：本文轉載自微信公眾號：醫(yī)曜(ID：yiyao-jinduan006)，作者：林藥師