胰島素之“死”

作者|黃仲平 來(lái)源|醫(yī)曜(ID：yiyao-jinduan006)

曾幾何時(shí)，降糖藥物是胰島素的天下。

在2018年全球銷(xiāo)售額TOP 100的頭部藥物中，共有15款降糖藥物入圍，而其中8款為胰島素類(lèi)藥物。按銷(xiāo)售額計(jì)算，當(dāng)年胰島素藥物占全球頭部降糖藥物的49.5%。然而，隨著GLP-1、SGLTE2、DPP-4等新式降糖藥物的逐漸崛起，胰島素藥物在全球頭部降糖藥物的比重不斷降低，至2022年已經(jīng)僅為16.7%。

圖：全球頭部降糖藥物格局，來(lái)源：錦緞研究院

究竟是何原因?qū)е铝税倌暌葝u素的衰落？其背后又存在哪些啟示？這兩個(gè)問(wèn)題將是本篇報(bào)告所談?wù)摰闹攸c(diǎn)。

01當(dāng)降糖不再是唯一目標(biāo)

胰島素是人類(lèi)歷史上最偉大的醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)之一。

在探明胰島素之前，人類(lèi)對(duì)于糖尿病幾乎沒(méi)有辦法，甚至弄不明白它的發(fā)病原理。直至1910年，英國(guó)科學(xué)家沙弗提出糖尿病人是由于缺乏胰腺在正常狀態(tài)下分泌的一種物質(zhì)所導(dǎo)致，這才揭開(kāi)了胰島素的神秘面紗。

1921年，加拿大生物學(xué)家弗雷德里克·班廷與他的學(xué)生查爾斯·貝斯在前人理論基礎(chǔ)上，向一只狗注射了8毫升的胰腺粗提取物，由此初步證明了胰島素的有效性。次年，加拿大糖代謝領(lǐng)域的權(quán)威麥克勞德與生物化學(xué)家科利普找到了一種從胰腺中獲得胰島素的實(shí)用方法，并完成了醫(yī)學(xué)史上首個(gè)糖尿病人的胰島素療法臨床試驗(yàn)。自此之后，胰島素便成為人類(lèi)治療糖尿病的唯一藥物。

這一趨勢(shì)直到20世紀(jì)50年代才被打破。1956年，人類(lèi)第一代非胰島素降糖藥物磺脲類(lèi)藥物走上歷史舞臺(tái)，口服降糖藥物的問(wèn)世使2型糖尿病從純胰島素治療模式中解脫出來(lái)；一年之后，另外一款降糖藥物二甲雙胍也成功上市，由此開(kāi)啟了人類(lèi)對(duì)于降糖藥物新模式的摸索。

20世紀(jì)后期，降糖藥物的研發(fā)達(dá)到高潮。首先是1986年，第一個(gè)α糖苷酶抑制劑阿卡波糖于瑞士上市，阿卡波糖也曾一度因其獨(dú)特的機(jī)理而在國(guó)內(nèi)獲得巨大成功；而后在1998年和1999年，非磺酰脲類(lèi)產(chǎn)品瑞格列奈與噻唑烷二酮類(lèi)吡格列酮分別獲批上市，至此降糖藥物的種類(lèi)已經(jīng)增至6款。

盡管降糖藥物的選擇更加多元化，但胰島素依然是當(dāng)時(shí)最為成熟的品類(lèi)。

進(jìn)入21世紀(jì)后，新式降糖藥物集中爆發(fā)，目前火爆的GLP-1、DDP-4和SGLT2類(lèi)藥物分別在2005年、2006年和2013年被研發(fā)出來(lái)，從而讓2型糖尿病人的選擇愈發(fā)豐富。

圖：市場(chǎng)中主要降糖藥分類(lèi)，來(lái)源：中信證券

由于糖尿病人很容易出現(xiàn)其他并發(fā)癥，與只能起到降糖效果的胰島素相比，兼具減重、降壓、降尿酸等功效的新型降糖藥無(wú)疑更具優(yōu)勢(shì)，如GLP-1受體激動(dòng)劑的減重適應(yīng)癥，SGLT2抑制劑的心衰適應(yīng)癥等。

之所以新型降糖藥可以成功，正是滿足了糖尿病患者降糖之外的需求，使得以一點(diǎn)點(diǎn)蠶食胰島素的市場(chǎng)份額。

02內(nèi)卷之下的價(jià)格戰(zhàn)

除新型降糖藥異軍突起的因素外，胰島素行業(yè)內(nèi)卷所帶來(lái)的價(jià)格戰(zhàn)也是逐漸衰落的重要原因。

胰島素的內(nèi)卷最早發(fā)生于國(guó)內(nèi)。早在2021年的時(shí)候，我國(guó)就組織了針對(duì)胰島素的專(zhuān)項(xiàng)集采。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，集采之前的2020年，我國(guó)公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端胰島素及其類(lèi)似藥銷(xiāo)售額約270億元，諾和諾德、賽諾菲、禮來(lái)三家外資企業(yè)市場(chǎng)份額合計(jì)超70%，國(guó)內(nèi)企業(yè)中僅甘李藥業(yè)市占率勉強(qiáng)突破10%。

這種競(jìng)爭(zhēng)格局下，外企掌握了絕對(duì)話語(yǔ)權(quán)，國(guó)家出手集采也在意料之中。

那一次胰島素集采中，專(zhuān)項(xiàng)集采數(shù)量對(duì)應(yīng)金額約為170億元，約占2020年胰島素市場(chǎng)的三分之二，按照集采前價(jià)格計(jì)算，集采可為國(guó)家醫(yī)保節(jié)省約90億元。最終，胰島素專(zhuān)項(xiàng)集采中選產(chǎn)品平均降幅高達(dá)45%。

胰島素集采過(guò)后，市場(chǎng)格局發(fā)生劇變，進(jìn)而加速實(shí)現(xiàn)國(guó)產(chǎn)替代。雖然短期內(nèi)對(duì)參與企業(yè)的經(jīng)營(yíng)造成較大影響，但隨著“以量補(bǔ)價(jià)”效應(yīng)逐漸顯現(xiàn)之后，海外藥企因利潤(rùn)空間降低，市場(chǎng)份額逐漸縮減，國(guó)產(chǎn)胰島素企業(yè)業(yè)績(jī)或?qū)⒂|底反彈。

失去胰島素市場(chǎng)這塊大蛋糕后，胰島素“三巨頭”禮來(lái)、諾和諾德、賽諾菲只得將更多注意力放到美國(guó)市場(chǎng)，但誰(shuí)也沒(méi)有想到的是美國(guó)也會(huì)“集采”。

2022年8月，美國(guó)國(guó)會(huì)通過(guò)的《通脹削減法案》，要求醫(yī)療保險(xiǎn)部分覆蓋患者的胰島素自付費(fèi)用上限為每月35美元，自2023年1月1日起生效。為了保住自身的市場(chǎng)份額，禮來(lái)、諾和諾德和賽諾菲相繼主動(dòng)“斷崖式”降價(jià)。

具體來(lái)看，禮來(lái)的賴(lài)脯胰島素注射液Humalog和二代人胰島素Humulin均降價(jià)70%；諾和諾德不同品種胰島素降價(jià)幅度在65%-75%之間；賽諾菲將其在美國(guó)廣泛使用的甘精胰島素注射液Lantus的標(biāo)價(jià)下調(diào)78%。

如此大幅的降價(jià)幅度，慘烈度甚至遠(yuǎn)超國(guó)內(nèi)市場(chǎng)。

一直以來(lái)，美國(guó)市場(chǎng)都是胰島素避風(fēng)港。自1996年以來(lái)，美國(guó)市場(chǎng)上的胰島素的價(jià)格上漲超過(guò)十倍，胰島素“三巨頭”也在這一過(guò)程中賺得盆滿缽滿。而經(jīng)此一役后，各家胰島素“斷崖式”降價(jià)，僅美國(guó)市場(chǎng)就將蒸發(fā)近百億美元的市場(chǎng)規(guī)模。

03遭遇技術(shù)瓶頸

不少人都將胰島素“斷崖式”降價(jià)歸結(jié)為政策驅(qū)動(dòng)的產(chǎn)業(yè)內(nèi)卷。然而，政策因素外，胰島素產(chǎn)品本身遭遇技術(shù)瓶頸也是核心原因之一。

在過(guò)去一個(gè)世紀(jì)的發(fā)展中，胰島素共實(shí)現(xiàn)了三次技術(shù)迭代，而正是這一次次技術(shù)躍遷，造就了胰島素的百年輝煌。

圖：胰島素迭代歷史，來(lái)源：東興證券

20世紀(jì)80年代之前，所有胰島素制劑均來(lái)源于動(dòng)物，先是豬胰島素，隨后是牛胰島素。盡管胰島素治療有所提升，但動(dòng)物源性藥物的免疫原性卻是一個(gè)無(wú)法規(guī)避的問(wèn)題，同時(shí)由于必須從動(dòng)物提取，因此生產(chǎn)效率低下，被淘汰只是時(shí)間問(wèn)題。

不同于第一代胰島素的動(dòng)物源屬性，第二代重組人胰島素利用基因工程合成，其氨基端序列與人胰島素成分完全相同。1983年，基因泰克聯(lián)合禮來(lái)推出了首款重組DNA人胰島素；而諾和諾德的第二代胰島素則在1991年獲批上市。盡管解決了免疫原性問(wèn)題，但這些胰島素仍是鋅制劑，其藥代動(dòng)力學(xué)特征比生理胰島素慢，這仍是一個(gè)不完美的解決方案。

隨后多年中，人類(lèi)再次利用基因工程對(duì)技術(shù)對(duì)人胰島素的氨基酸序列及結(jié)構(gòu)進(jìn)行了局部修飾，并由此研發(fā)出了第三代胰島素產(chǎn)品——人胰島素類(lèi)似物。與第二代胰島素相比，第三代胰島素符合生理性胰島素分泌曲線，能模擬人體分泌胰島素，讓全天空腹血糖更加平穩(wěn)。

根據(jù)作用時(shí)間，人胰島素類(lèi)似物可分為速效(超短效)、長(zhǎng)效以及預(yù)混。

第一個(gè)速效胰島素賴(lài)脯胰島素于1996年上市，2000年和2004年，門(mén)冬胰島素與谷賴(lài)胰島素先后問(wèn)世。幾乎在同一時(shí)期，專(zhuān)家通過(guò)延長(zhǎng)六聚體的解離時(shí)間，或是單體進(jìn)入血液后增加與白蛋白的結(jié)合，從而緩慢地進(jìn)行降糖作用，由此研發(fā)出長(zhǎng)效胰島素產(chǎn)品。第一個(gè)每日一次的長(zhǎng)效胰島素甘精胰島素于2000年獲批，地特胰島素于2005年獲批。

圖：胰島素產(chǎn)品分類(lèi)，來(lái)源：頭豹研究院

盡管經(jīng)歷兩次迭代后，第三代胰島素產(chǎn)品已經(jīng)能夠基本解決糖尿病人的實(shí)際需求，但業(yè)界還是為了更長(zhǎng)效的降糖時(shí)效而努力。2012年上市的德谷胰島素為第四代胰島素，是一款超長(zhǎng)效人胰島素類(lèi)似物，降糖持續(xù)時(shí)間超過(guò)42小時(shí)。

歷數(shù)四代胰島素產(chǎn)品，從短效到超長(zhǎng)效，它已經(jīng)完美解決了人類(lèi)降糖需求，這也導(dǎo)致各巨頭均將迭代方向延伸至提供患者依從性上，然而結(jié)果卻并不美好。

吸入式胰島素曾被認(rèn)為是取代胰島素注射的主要研發(fā)方向。全球第一款吸入式胰島素產(chǎn)品Exubera于2006年獲FDA批準(zhǔn)上市，但該產(chǎn)品的生物利用度僅相當(dāng)于注射胰島素的10%，吸入劑量和效率難以精準(zhǔn)控制，并有導(dǎo)致肺癌的風(fēng)險(xiǎn)報(bào)告。最終其銷(xiāo)量遠(yuǎn)不及預(yù)期，上市僅一年便終止銷(xiāo)售。而另一款由Mannkind研發(fā)的Afrezza仍在艱難地推廣。

口服給藥是胰島素研發(fā)的長(zhǎng)期追求，自從胰島素問(wèn)世以來(lái)研發(fā)人員始終在探索能夠?qū)崿F(xiàn)口服給藥的方法。但百年來(lái)阻礙口服胰島素的兩大難關(guān)仍未被征服：生物利用度較低與藥效學(xué)個(gè)體化差異較大。諾和諾德曾于2012年宣布將投資近40億美元研發(fā)口服胰島素，但很快就于2016年宣布終止該項(xiàng)目的研究。

在如此多的研發(fā)無(wú)果后，胰島素?zé)o疑陷入“注射困局”。

04告別胰島素時(shí)代

美國(guó)胰島素市場(chǎng)遭遇變故之后，恐怕各大藥企對(duì)胰島素的研發(fā)動(dòng)力已經(jīng)所剩無(wú)幾。

諾和諾德2023年半年報(bào)中，只有設(shè)計(jì)為每周用藥1次的周制劑胰島素類(lèi)似物Icodec的研發(fā)管線和在Icodec的基礎(chǔ)上開(kāi)發(fā)了胰島素復(fù)方周制劑Icosema（Icodec+司美格魯肽）的III期臨床，除此之外，再無(wú)胰島素相關(guān)研發(fā)。

另一家胰島素巨頭禮來(lái)的研發(fā)管線中，也僅有一款LY3209590為胰島素相關(guān)產(chǎn)品，這是一款每周一次的基礎(chǔ)胰島素-Fc融合蛋白，由一個(gè)工程化的單鏈胰島素類(lèi)似物融合到IgG Fc區(qū)域，以達(dá)到長(zhǎng)效目的，目前正在同步開(kāi)展5項(xiàng)III期臨床。

作為全球胰島素生產(chǎn)企業(yè)三巨頭之一的賽諾菲，更是在2019年宣布停止糖尿病領(lǐng)域的研發(fā)以集中資源發(fā)展管線中的優(yōu)勢(shì)產(chǎn)品，這無(wú)疑是處于陰霾中的胰島素研發(fā)的一個(gè)縮影。

國(guó)內(nèi)方面，依然還是以填補(bǔ)技術(shù)空白為主。通化東寶布局了三代、四代胰島素的研發(fā)項(xiàng)目，包括精蛋白鋅重組賴(lài)脯胰島素、德谷胰島素等；甘李藥業(yè)布局了四代胰島素GZR4和新型預(yù)混雙胰島素復(fù)方制劑GZR101。

然而，與胰島素研發(fā)相比，國(guó)內(nèi)胰島素“雙雄”對(duì)GLP-1似乎更感興趣。通化東寶GLP-1相關(guān)研發(fā)達(dá)到6項(xiàng)，甘李藥業(yè)也在重點(diǎn)推進(jìn)一款GLP-1周制劑GZR18。

不可否認(rèn)，胰島素的出現(xiàn)曾經(jīng)成為人類(lèi)的救命稻草。可隨著人類(lèi)在降糖領(lǐng)域的不斷拓局，功能單一的胰島素藥物無(wú)疑優(yōu)勢(shì)不再，甚至有市場(chǎng)份額進(jìn)一步降低的風(fēng)險(xiǎn)。

放眼未來(lái)，胰島素將從“創(chuàng)新藥”邏輯，逐漸切換為“仿制藥”邏輯，雖然其依然是降糖藥物不可或缺的一部分，但技術(shù)含金量則在持續(xù)降低。尤其是失去賺錢(qián)效應(yīng)后，關(guān)于胰島素的技術(shù)研發(fā)或?qū)㈦y以再更進(jìn)一步。

編者按：本文轉(zhuǎn)載自微信公眾號(hào)：醫(yī)曜(ID：yiyao-jinduan006)，作者：黃仲平  編者按：本文轉(zhuǎn)載自微信公眾號(hào)：醫(yī)曜(ID：yiyao-jinduan006)，作者：黃仲平