細胞治療時代來臨，iPSC如何打開新世界的大門？

作者|九鼎投資 來源|九鼎投資(ID：JD_Capital)

在新的宏觀背景下，PE機構(gòu)如何找到適合自己的“風口”？什么樣的投資邏輯能真正穿越周期？

始終堅持前瞻性行業(yè)研究驅(qū)動，是九鼎投資的重要策略之一。在「九鼎投資觀察」欄目中，我們會不定期分享在各產(chǎn)業(yè)細分領域的深度研究和思考，以把握企業(yè)的成長性投資機會。

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數(shù)據(jù)顯示，中國現(xiàn)有心衰患者約890萬名，近半的患者在心衰診斷后5年內(nèi)死亡，其5年生存率比大部分惡性腫瘤還低。

過去，心衰無法根治，醫(yī)學手段只能延緩病情發(fā)展。近年，隨著科技進步，心衰患者迎來了新的治療手段。

2020年5月，《Nature》雜志報道，兩位終末期心衰患者在中國接受了基于重編程干細胞的心衰治療，并在一年后康復出院。據(jù)悉，患者于2019年5月在南京鼓樓醫(yī)院注射了從iPSC分化得到的心肌細胞，手術(shù)由該院心胸外科主任王東進教授完成。這是已知的全球首個用于治療受損心臟的iPSC技術(shù)的臨床應用。

iPSC（induced pluripotent stem cells），即誘導性多能干細胞，是指通過人工對體細胞進行重編程，逆分化培養(yǎng)出的一類多能干細胞。iPSC具有多向分化和強大自我復制潛能，在一定條件下可以分化成多種功能細胞，且可以在體外培養(yǎng)獲得數(shù)百萬甚至數(shù)十億的臨床相關(guān)表型細胞。

科研人員通過獲取體細胞（如成纖維細胞等）進行體外重編程誘導成iPSC，再衍生分化為目標細胞（如心肌細胞等），進而回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，達到修復組織和增強免疫的效果。

2006年，日本京都大學山中伸彌教授利用病毒載體將四個轉(zhuǎn)錄因子（Oct4、Sox2、Klf4和c-Myc）的組合轉(zhuǎn)入小鼠皮膚細胞中，成功誘導出iPSC。因此，山中伸彌在6年后獲得了2012年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。

而后，大規(guī)模關(guān)于iPSC的研究在全球范圍內(nèi)全面展開。其中，中國研究團隊如裴端卿教授、鄧宏魁教授、丁勝教授等課題組，在化學小分子誘導iPSC方面做出了重要貢獻。

目前，iPSC在疾病的臨床治療上已有多種應用嘗試，適應癥包括心衰、腦卒中、膝骨關(guān)節(jié)炎、帕金森、白血病等。2022年4月,中國首次批準了一項iPSC來源的細胞治療產(chǎn)品進入臨床試驗。

此外，iPSC還可用于藥企端的藥物篩選CRO（研發(fā)外包）服務、科研端的建立疾病模型等。

九鼎投資研究認為，iPSC技術(shù)與基因編輯技術(shù)類似，同屬于能夠?qū)ιM行工程化改造的底層技術(shù)，具備系統(tǒng)性投資機會。

目前，iPSC行業(yè)以非醫(yī)療級（即面向藥企端和科研端）的銷售收入為主。隨著細胞治療產(chǎn)品的上市，市場發(fā)展?jié)摿薮蟆?/p>

據(jù)不完全統(tǒng)計，iPSC的全球收入在2019年約8000萬美元，預計到2025年將達到1.6億美元。未來五年，預計全球收入的復合年增長率為12.26％。

一

細胞治療時代，iPSC或成最優(yōu)解

2015年，著名癌癥醫(yī)生、作家悉達多•穆克吉在《忘記藥丸吧，細胞療法即將到來》的演講中提到，藥物治療曾給人類歷史帶來一場巨大變革，讓肺炎、梅毒、肺結(jié)核等疾病得以治愈。

藥物治療的模型是——“疾病，藥物，靶點”。例如，感染了肺炎，可以服用青霉素，殺死微生物。

然而，藥物治療疾病的模型并不總是奏效。自然界提供了另一視角去看待疾?。杭毎Y(jié)合成器官，器官聚合成生命，最終構(gòu)造了豐富的生態(tài)系統(tǒng)。

穆克吉認為，對于大量非感染導致的疾病，包括糖尿病、高血壓、心臟病等慢性退行性疾病，相比“殺死某些東西”，人們要做的或許是“培養(yǎng)一些東西”，即細胞。細胞治療的模型是：“細胞、組織、環(huán)境”。

在九鼎投資看來，細胞治療將成為未來疾病治療的重要方式之一。其具有獨特作用機制，主要優(yōu)勢在于：療效顯著持久、個性化治療、以及可治療傳統(tǒng)藥物治療方式中無藥可醫(yī)的疾病。

一般認為，細胞治療包括免疫細胞治療、干細胞治療、以及其他細胞治療。

在細胞家族中，干細胞是建設與修復者，免疫細胞是防衛(wèi)軍，它們?yōu)榇蛟斐鲆粋€健康人體的目標而相互協(xié)同。

當人體還在成長時，干細胞通過源源不斷的分裂和分化出新的細胞，增加細胞的種類和數(shù)量；當成年后身體不再成長，干細胞又能及時替換和更新衰老或受損的細胞；而當有外敵（如細菌和病毒）入侵，或內(nèi)部出現(xiàn)叛變分子（如正常細胞突變?yōu)榘┘毎?，免疫細胞就會將其快速識別并清除。

就干細胞而言，其按來源可分為胚胎干細胞、圍產(chǎn)期干細胞和成體干細胞。

用中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院研究員裴端卿的話來說，“成體干細胞好比大樹的樹干，胚胎干細胞相當于大樹的樹根。胚胎干細胞不但保持無限的自我更新的特性，同時可分化為體內(nèi)的各種組織細胞類型，被認為是最具臨床應用價值的‘萬用細胞’”。

不過，由于胚胎干細胞需要從胚胎中提取，在臨床應用時有倫理風險。而iPSC具有類似胚胎干細胞的分化潛能，且可用成年人體細胞進行誘導，解決了再生醫(yī)學長久以來面臨的倫理學問題和異體移植所產(chǎn)生的排異反應，來源便捷，兼具通用型和個性化治療產(chǎn)品能力，具有更廣闊的應用前景。

iPSC亦可分化為免疫細胞。目前，人類iPSC來源的CAR（嵌合抗原受體）-T、CAR-NK、CAR-M等細胞療法已問世，并開始逐漸向臨床轉(zhuǎn)化。

一個里程碑事件是，2020年10月，日本千葉大學和理化學研究所的研究團隊宣布，已成功地完成了世界首例將基于iPSC分化的NKT細胞移植至癌癥患者體內(nèi)的移植手術(shù)。這也是日本首次嘗試利用iPSC治療腫瘤。

目前進入臨床上應用的免疫細胞治療產(chǎn)品，基本以患者自體免疫細胞為原材料。自體來源的免疫細胞治療產(chǎn)品高度個體化，生產(chǎn)規(guī)模有限，質(zhì)量控制難度較大，制備周期長，病情進展迅速的患者無法從中受益。而通過iPSC技術(shù)，可制備異體來源的“現(xiàn)貨型”免疫細胞治療產(chǎn)品，逆轉(zhuǎn)機體損傷或疾病。

iPSC還可用來培養(yǎng)類器官。九鼎投資在提到，類器官對于精準醫(yī)療、新藥研發(fā)、感染生物學、毒理學研究，甚至公共衛(wèi)生安全和軍事領域均有應用價值。

此外，iPSC可與CRISPR等基因編輯技術(shù)結(jié)合，在許多類型細胞中精確、定向地進行基因敲除或敲入，包括單堿基改變，糾正干細胞基因組內(nèi)的基因差誤，為個性化醫(yī)療增添新的途徑。

在九鼎投資看來，iPSC作為一種新興技術(shù)，把免疫細胞治療、干細胞治療、甚至類器官培養(yǎng)和基因編輯等技術(shù)都“串”了起來，顯示出巨大的應用潛力。就目前來說，iPSC可能是最優(yōu)的細胞治療方案。

二

通往應用之路的“大山”：技術(shù)、成本

理論上，任何類型的體細胞都容易被重編程，但iPSC基本由易于獲取的細胞（如來自皮膚或血液的細胞）制備。

以經(jīng)典四因子法為例，制備iPSC主要涉及四大步驟：體細胞的分離與培養(yǎng)→介導載體的構(gòu)建→誘導因子的導入及細胞培養(yǎng)→iPSC的篩選及鑒定。

從最開始的經(jīng)典四因子法，到通過各種手段改進升級或者替換，如今誘導iPSC的技術(shù)路線超過30種。

但iPSC的產(chǎn)業(yè)應用尚屬早期階段。尤其在安全性方面，山中伸彌教授曾在其學術(shù)論文中提到，致瘤性、免疫原性和異質(zhì)性作為iPSC的固有特性，也是其應用的三大挑戰(zhàn)。

致瘤性是指，iPSC的一個重要優(yōu)勢是其無限增殖的潛力，因此能用于制備數(shù)種不同類型的人類細胞用于移植。然而，這種特性是一把雙刃劍。如果細胞在移植后繼續(xù)增殖，可能導致腫瘤。

免疫排斥則是任何細胞治療中都不可避免的問題。雖然自體iPSC（用患者自身的細胞誘導iPSC） 的低免疫原性得到了研究證實，但在目前的iPSC項目中，同種異體（用他人細胞誘導iPSC）的“現(xiàn)貨型”iPSC占主流，這也帶來了更大的免疫原性問題。

雖然多能干細胞都具有多能性和無限增殖性，但不同細胞系之間的多能干細胞在形態(tài)、生長曲線、基因表達和分化成各種細胞譜系的傾向方面不同。這種異質(zhì)性會給下游應用帶來障礙。

據(jù)九鼎投資訪談，目前業(yè)界對于iPSC的致瘤性和免疫原性的問題，已有比較成熟的技術(shù)解決方案，但解決異質(zhì)性的技術(shù)還不成熟。

解決致瘤性的方案包括：建立有效的體外定向分化方法、保持嚴格的純化程序、開展后續(xù)長期致瘤性實驗作為安全性評估等。和普通腫瘤檢測方式類似，iPSC致瘤檢測方式包括腫瘤標志物和影像學。

目前，應對免疫排斥的主要方式，是建立iPSC超級供體庫和利用HLA（人類白細胞抗原）隱藏技術(shù)。異體移植需要用來自具有相似同源的HLA供體并重新編程的iPSC，而尋找全相合匹配者耗時、困難且成本較高。 人群種存在一類“超級供體”，其HLA基因5位點是高頻單倍體純合子?；谶@些少數(shù)供體制備的細胞，可覆蓋高數(shù)量的受體人群，在一定程度可規(guī)避大量個體的前瞻性分型，降低iPSC制造過程的成本和時間。 目前，多個國家及地區(qū)已建立了iPSC超級供體庫，中國也在2018年制備完成首例由“超級供體”誘導的多能干細胞株。和美國類似，中國的人群HLA復雜，其超級供體大約只能覆蓋50%的中國人群，因而需要建立個人iPSC庫，作為未來可用儲備。超級供體庫可以提供半相合匹配者，但不論是全相合還是半相合，都具有一定的GvHD（移植物抗宿主反應）和HvG（宿主抗移植物反應）的風險。 另一方面，由于 HLA 基因型在人群中高度可變，iPSC 庫的建立也相對困難，而CRISPR/Cas9等基因編輯技術(shù)可對雜合iPSC進行基因編輯，幫助建立HLA純合細胞，這項技術(shù)被稱為HLA隱藏技術(shù)。 但目前該技術(shù)尚不成熟，難以成藥。而且，這樣處理HLA可能對iPSC的細胞功能治療效果有影響，也不能100%排除排異反應。

為了克服異質(zhì)性，一些研究人員試圖將多能干細胞的“啟動”狀態(tài)轉(zhuǎn)換為“初始”狀態(tài)。已有多種方法被報道用來轉(zhuǎn)化iPSC的“初始”或基態(tài)多能性，包括結(jié)合使用生長因子的化學抑制劑組合。

不過該技術(shù)目前也不成熟，其轉(zhuǎn)化得到的初始人類干細胞可能導致過速增殖，少數(shù)情況還可以發(fā)生染色體異常。

該技術(shù)還會造成印記丟失。初始人類干細胞的一個特征是整體低甲基化，在重新分化到啟動狀態(tài)時將被重新甲基化，然而大多數(shù)印記基因在重新啟動的細胞中會被抹去，這種異常印記可能阻礙其臨床應用。

對于自體iPSC來說，存在時間和經(jīng)濟上的巨大成本挑戰(zhàn)。

據(jù)九鼎投資了解，iPSC通常要用2個月建立細胞系，用3個月放大，再用3個月讓iPSC分化到衍生的目的細胞，然后繼續(xù)用幾個月放大，最后用大半年測試細胞不會形成腫瘤。而且這一切必須在GMP條件下進行，這又大大增加了成本。

此外，盡管誘導iPSC的技術(shù)路線已經(jīng)很多，但業(yè)界關(guān)于iPSC的生產(chǎn)工藝、再加工方式、移植方式還在摸索階段。

九鼎投資調(diào)研得知，iPSC生產(chǎn)工藝的難點在于細胞的高純度提純，而再加工方式和移植方式需要摸索的點包括：iPSC來源的細胞不能直接輸入人體進行治療，應以微包囊、細胞團等方式打進去。針對不同的移植部位，哪種再加工方式更有利于細胞的定植。

三

打通應用之前，先做好“基建”

除了臨床端，iPSC還有兩大應用方向：面向藥企端，提供藥物篩選CRO服務；面向科研端，建立疾病模型。

1、藥物篩選CRO服務

傳統(tǒng)的藥物篩選主要基于普通細胞模型或動物模型，但存在模型與病理不符、成本過高、周期過長等局限，而iPSC具備無限增殖、定向分化、高度還原病理狀態(tài)等優(yōu)勢，應用于藥物篩選可提高效率、降低成本。

具體來說，藥物研發(fā)早期，高淘汰率的藥物通常與體內(nèi)次優(yōu)篩選檢測結(jié)果不準確有關(guān)。目前，提高新藥研發(fā)效率的障礙是，使用非人類動物模型評價藥物的靶器官毒性，無法準確地預測、評價人體毒性。

例如，嚙齒類動物實驗經(jīng)常被用來預測人類的心臟毒性，該實驗的明顯缺點是：高成本、低通量和有限的人類相關(guān)性，且其離子通道與人具有差異性。用來自于動物的心肌細胞進行體外實驗，也不能很好地解釋人體實驗中出現(xiàn)的結(jié)果。

iPSC提供了克服這些障礙的可能性，其顯示出許多和正常體內(nèi)細胞相同的特征，如形態(tài)結(jié)構(gòu)、基因表達、功能性離子通道、受體表達及電生理特性。這些特征都支持使用iPSC分化的心肌細胞進行藥物心臟毒性檢測。

更為重要的是，大規(guī)模藥物篩選通常需要很多細胞。因iPSC可在體外無限增殖，疾病模型的iPSC以及分化的功能細胞可無限提供，并且在產(chǎn)業(yè)化制備時可保證細胞批次間的一致性和穩(wěn)定性。

2、建立疾病模型

iPSC技術(shù)可將患者的體細胞重編程為患者特異性的iPSC，有著明確的疾病相關(guān)性和遺傳信息，并可進一步誘導分化為疾病相關(guān)細胞類型或類器官模型，從而構(gòu)建體外疾病模型。

例如，日本岡山大學研究生院的研究團隊，利用分泌多種炎癥性物質(zhì)的人肝癌細胞株培養(yǎng)上清液，培養(yǎng)了小鼠的iPSC，并將iPSC誘導為腫瘤干細胞，然后將腫瘤干細胞移植到裸鼠的肝臟中，成功制作了肝癌模型。這是世界首次成功制作出肝癌模型。

不管iPSC如何應用，都有一個前期工作：細胞建庫。

細胞建庫，通常是指逐步增加容器數(shù)量或擴大容器培養(yǎng)，以獲得足夠量的細胞，并將其分裝到足夠量的容器中。

細胞庫包括原始細胞庫（PCB，又稱細胞種子）、主細胞庫（MCB）和工作細胞庫（WCB）。生產(chǎn)商可制備自己的細胞庫，也可從外部獲得。

iPSC的建庫流程主要包括：樣本采集-體細胞分離與擴增-重編程誘導-篩選iPSC單克隆細胞株-擴增-檢測等。

iPSC用成體細胞的收集來源，主要包括各類成體干細胞庫、醫(yī)療機構(gòu)樣本庫以及各類機構(gòu)人遺資源庫等。

現(xiàn)在，全球iPSC建庫都在起步階段，且以公共建庫（即超級供體庫）業(yè)務為主，私人建庫在未來將具備一定的發(fā)展?jié)摿Α?/p>

據(jù)九鼎投資了解，中國僅有山東、北京、上海、天津、廣東、浙江、四川七個省/市級合法臍血庫，并且不再發(fā)放新的牌照。這些臍血庫背后有民營企業(yè)的身影，擁有牌照的這些企業(yè)在進行iPSC私人建庫業(yè)務時具有優(yōu)勢。

在短期內(nèi)，iPSC私人建庫可能面向的是偏高端消費群體。

經(jīng)九鼎投資測算，不算房租、水電、實驗人員工資，僅包含細胞培養(yǎng)試劑、實驗耗材（如離心管、培養(yǎng)皿等）、細胞凍存耗材（如專用凍存液、凍存管）、iPSC身份檢測（如多能性、核型等檢測）等費用，企業(yè)的單株iPSC的生產(chǎn)成本在3000-5000元。這意味著，私人建庫商業(yè)化產(chǎn)品的單價將在萬元以上。

四

全球競爭格局下，中國公司的機會與挑戰(zhàn)

據(jù)九鼎投資調(diào)研，iPSC相關(guān)的商業(yè)模式主要有兩種：一是用iPSC進行細胞治療，進行臨床管線的推進。二是進行iPSC誘導、建系、擴增、分化、建庫等技術(shù)服務（包括定制化研發(fā)生產(chǎn)，即CDMO）以及銷售細胞株、細胞培養(yǎng)基等相關(guān)產(chǎn)品。

對于iPSC治療公司，其競爭要素集中于以下幾個層面：

1、成熟穩(wěn)定的細胞生產(chǎn)和質(zhì)控工藝

要保證iPSC治療產(chǎn)品的安全性，需要從控制細胞培養(yǎng)原材料的質(zhì)量入手，優(yōu)化iPSC的培養(yǎng)、分化和批次生產(chǎn)的工藝。同時，干細胞制備必須在完全無菌的環(huán)境下進行，這對實驗室和生產(chǎn)設施的環(huán)境要求較高。根據(jù)國家規(guī)定，細胞治療產(chǎn)品的生產(chǎn)必須在B+A級潔凈度的實驗室或生產(chǎn)車間中進行。

2、中檢院質(zhì)量復核認定

中檢院（中國食品藥品檢定研究院）是國家法定的生物制品藥品質(zhì)量檢驗機構(gòu)，也是三甲醫(yī)院唯一認可的臨床級細胞檢驗機構(gòu)。如果一家公司獲得了中檢院的細胞質(zhì)量復核認定，說明其干細胞質(zhì)量已達到臨床級別。

3、適應癥選擇

市面上iPSC公司管線已覆蓋多個適應癥。其中心衰、腦卒中、帕金森無藥可治，實體瘤缺乏有效手段，這些適應癥更有市場價值。而I型糖尿病、白血病已有替代療法可選，膝骨關(guān)節(jié)炎不嚴重影響生活質(zhì)量，患者對此的支付意愿相對較低。

4、醫(yī)院合作認可

大多數(shù)的干細胞臨床研究項目由干細胞公司與醫(yī)院合作進行。與知名醫(yī)院有無合作關(guān)系，是判斷iPSC公司實力的重要依據(jù)。

5、管線進度

目前，全球暫未有iPSC療法獲批上市，已開展臨床試驗或獲得臨床試驗默示許可（IND）的產(chǎn)品共有19項。管線進度最快的，是澳大利亞上市公司Cynata的CYP-004。其用iPSC衍生的間充質(zhì)干細胞（MSC）治療骨關(guān)節(jié)炎，已進入臨床3期。

6、專利

日本FCDI（富士細胞動力）公司在制備iPSC、擴增iPSC、誘導iPSC分化的技術(shù)方面具有大量的專利，尤其是CAR-PSC分化為T細胞或NK細胞的專利現(xiàn)有權(quán)利要求保護范圍較大，其他公司需注意避開。

今天，從全球競爭格局來看，中美日在iPSC賽道處于全球領先，尤其中美差距相對較小。在獲批IND的企業(yè)數(shù)量上，美國有9家，中國有6家。

作為全球iPSC行業(yè)的明星公司，美國的Fate和Century目前的發(fā)展并不盡人意。

Fate成立于2007年，2013年在納斯達克上市。作為iPSC領域的先行者，其打造了全球首個iPSC衍生的通用型CAR-T療法。

2020年4月，F(xiàn)ate曾與強生達成合作：強生旗下楊森公司為4個腫瘤相關(guān)抗原靶點貢獻專有的抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域，F(xiàn)ate來研究和開發(fā)iPSC衍生的CAR-NK和CAR-T細胞候選產(chǎn)品。在候選藥物提交IND之后，楊森行使相關(guān)產(chǎn)品的商業(yè)化獨家許可權(quán)。若合作順利，F(xiàn)ate將獲得來自楊森最高31億美元的資金支持。

但好景不長，2023年1月，F(xiàn)ate宣布，拒絕強生的續(xù)約條件并終止合作協(xié)議，并將裁掉約60%的員工，同時關(guān)停大多數(shù)的在研項目，全力推動重要項目的運營。

有媒體報道，F(xiàn)ate已在臨床一期停滯多年。其iPSC產(chǎn)品遲遲不能進入臨床二三期（即關(guān)鍵性臨床試驗）的原因，是安全性和質(zhì)控沒達到FDA（美國食品藥品監(jiān)督管理局）的要求。臨床進度不及預期，或是Fate與強生分手的導火索。

另外一邊，Century成立于2018年，2021年上市時以iPSC為證券簡稱。但時至今日，這家“最正宗”的公司還沒有一個產(chǎn)品進入臨床階段，并走向了和Fate相似的路徑：股價下跌超90%，要大幅裁員和砍管線以維持公司的生存。

在九鼎投資看來，任何新興技術(shù)，都要有人去推動、去冒險。iPSC治療公司當前發(fā)展的核心在于，須把技術(shù)難點攻克，解決產(chǎn)品的安全性和有效性問題。如果某些技術(shù)無法突破，應及時止損，集中精力和資源在一些重點的、成功概率更高的管線上，盡快將其推向商業(yè)化，這樣才能夠良性循環(huán)。

而在通往新世界的途中，相比于iPSC創(chuàng)新藥所面臨的研發(fā)周期長、上市不確定性較大等挑戰(zhàn)，九鼎投資認為，iPSC建庫等技術(shù)服務類業(yè)務具備“基礎設施”屬性，在現(xiàn)階段或許更值得投資關(guān)注。

其中，以建庫業(yè)務為例，其體量更大、商業(yè)化難度更低，也是“通用型”細胞療法能得到普及的前提條件。

編者按：本文轉(zhuǎn)載自微信公眾號：九鼎投資(ID：JD_Capital)，作者：九鼎投資