2024年，國產(chǎn)JAK抑制劑爆發(fā)元年？

作者|林藥師 來源|醫(yī)曜(ID：yiyao-jinduan006)

放眼2024年，壓抑良久的JAK抑制劑或?qū)⒊蔀橥顿Y熱點，今年也極有可能成為國產(chǎn)JAK抑制劑的投資元年。

JAK抑制劑這個在海外火了十年的賽道，終于有望進入中國投資者視野了。

01

換代切換效應(yīng)

自免疾病需求多、基數(shù)廣、缺口大，而JAK抑制劑的崛起正是因為填補了自免空白。

JAK-STAT通路是人體重要的信號介導(dǎo)通路，包括JAK1、JAK2、JAK3、TYK2四種亞型。其中，JAK1涉及炎癥、癌癥、免疫等多種疾病，JAK2主要與血液系統(tǒng)有關(guān)，而JAK3和TYK2則與自免疾病相關(guān)。

如此復(fù)雜的機制意味著，JAK抑制劑具備極大的治療潛力，有望成為多個疾病大類的關(guān)鍵靶點。正是在這樣的預(yù)期下，各大藥企重磅布局JAK抑制劑，使得第一代JAK抑制劑在自免領(lǐng)域大放異彩。

然而，JAK抑制劑結(jié)合譜系廣泛，JAK1、JAK2、JAK3、TYK2都有各自不同的信號通路?？墒堑谝淮鶭AK抑制劑并沒有做針對性處理，因此促使它們在展現(xiàn)出超強療效的同時，也存在極大的副作用，導(dǎo)致FDA不得不給出最嚴(yán)厲的黑框警告。

盡管頭戴FDA黑框警告的緊箍咒，可JAK抑制劑卻依然銷售火爆，蘆可替尼、托法替布都成為數(shù)十億美元級別的重磅藥物。JAK抑制劑的價值無需多言，如果能夠降低毒副作用，那么JAK抑制劑的規(guī)模絕對可以再生一層樓，因此針對性的研發(fā)選擇性更強的JAK抑制劑就成為各大藥企迭代的方向。

JAK抑制劑毒副作用強，核心原因在于結(jié)合譜系太廣，想要降低毒物作用，最直接的方式就是進一步聚焦靶點，從泛JAK抑制劑轉(zhuǎn)變?yōu)楦哌x擇性的JAK抑制劑，因此第二代JAK抑制劑應(yīng)運而生。

截至目前，全球共有11款JAK抑制劑上市，其中6款為第二代JAK抑制劑。伴隨著艾伯維烏帕替尼銷售端的放量，JAK抑制劑代際切換思路明顯，而烏帕替尼正是第二代JAK抑制劑中的翹楚，2022年營收已經(jīng)突破25億美元。

圖：已獲批JAK抑制劑一覽，來源：天風(fēng)證券

縱觀三款核心JAK抑制劑藥物營收，蘆可替尼、托法替布、烏帕替尼之間呈現(xiàn)出完全不同的增長趨勢。

烏帕替尼增長迅猛，僅用三年時間就達到了25億美元的營收門檻，從第一代JAK抑制劑手中搶奪了大量市場份額；托法替布作為第一代JAK抑制劑的頭部藥物之一，其營收增速在2020年突然放緩，受到烏帕替尼沖擊嚴(yán)重；蘆可替尼雖然同樣為第一代JAK抑制劑產(chǎn)品，但卻并未受到烏帕替尼的沖擊，整體銷售依然處于穩(wěn)步增長之中。

圖：三款核心JAK抑制劑營收，來源：錦緞研究院

之所以出現(xiàn)這樣的局面，其核心原因在于蘆可替尼獨特的差異化適應(yīng)癥優(yōu)勢。托法替布的適應(yīng)癥幾乎完全被烏帕替尼所取代，而蘆可替尼的諸多適應(yīng)癥不僅烏帕替尼暫未獲批，甚至沒有其他JAK抑制劑成為競爭對手。

圖：JAK抑制劑主要適應(yīng)癥，來源：中信證券

不過，這種差異化適應(yīng)癥帶來的優(yōu)勢很可能將在未來幾年逐漸消失。2022年2月28日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了CTI公司（后被瑞典罕見病Swedish Orphan Biovitrum AB收購）的第二代JAK抑制劑帕克替尼用于骨髓纖維化，將會對蘆可替尼的銷售形成沖擊。

從第一代泛JAK抑制劑，向高選擇性的第二代JAK抑制劑迭代，這是現(xiàn)階段JAK抑制劑核心發(fā)展方向。

02

JAK抑制劑國產(chǎn)元年

今年極有可能誕生第一款我國自主研發(fā)的JAK抑制劑，目前已經(jīng)有三款自主創(chuàng)新JAK抑制劑進入NDA階段，分別是澤璟制藥的杰克替尼、恒瑞醫(yī)藥的艾瑪希替尼、迪哲醫(yī)藥的戈利昔替尼。

圖：三款即將獲批的國產(chǎn)JAK抑制劑，來源：錦緞研究院

杰克替尼早在2022年10月就進入NDA階段，是獲得NMPA受理時間最早的國產(chǎn)JAK抑制劑。它是一款泛JAK抑制劑，屬于第一代產(chǎn)品，不過由于選擇的是差異化明顯的骨髓纖維化適應(yīng)癥，一旦獲批有望實現(xiàn)對蘆可替尼的國產(chǎn)替代，因此還是較為有價值的。

較為遺憾的是，杰克替尼原本計劃在2023年獲批上市，但卻并未如愿，可見NMPA對于泛JAK的副作用還是十分謹(jǐn)慎的，這增加了杰克替尼商業(yè)化前景的不確定性。

艾瑪昔替尼是第二款進入NDA階段的國產(chǎn)JAK抑制劑，也是第一款進入NDA階段的國產(chǎn)第二代JAK抑制劑。它申請的適應(yīng)癥為中重度特應(yīng)性皮炎，而在研適應(yīng)癥也與烏帕替尼有較高的重合度，成為烏帕替尼的國產(chǎn)替代產(chǎn)品正是恒瑞努力的方向。

盡管恒瑞醫(yī)藥野心不小，但卻并沒有差異化的適應(yīng)癥優(yōu)勢，特異性皮炎幾乎是JAK抑制劑的必爭之地。不難預(yù)見，雖然艾瑪昔替尼具備國產(chǎn)化優(yōu)勢，但也需要面對各路已經(jīng)上市JAK抑制劑的沖擊。

戈利昔替尼同屬第二代JAK抑制劑，其最顯著的特點在于差異化的適應(yīng)癥布局。它是全球唯一一個針對T細(xì)胞淋巴瘤的高選擇性JAK1抑制劑，不僅在國內(nèi)，而且在美國、澳大利亞等地都開展了關(guān)鍵性臨床試驗。

現(xiàn)階段，T細(xì)胞淋巴瘤存在較大的治療缺口，如果迪哲醫(yī)藥的戈利昔替尼能夠最終順利獲批，那么將會很好的填補這塊空白。戈利昔替尼的價值不僅停留在國內(nèi)，甚至有機會沖擊美國市場。這款藥物的潛力無需多言，但卻沒有人能夠確保JAK抑制劑在T細(xì)胞淋巴瘤的最終表現(xiàn)，仍需要時間與商業(yè)化數(shù)據(jù)來給出答案。

總的看來，三款即將獲批的JAK抑制劑特征鮮明，都有著屬于自己的目標(biāo)市場。盡管他們身上仍存在著不確定性，可考慮到JAK抑制劑這些年在國際上的重磅表現(xiàn)，如果三款JAK抑制劑順利獲批，那么依然會引起資本市場的關(guān)注。

03

去“黑框警告”趨勢

除第二代產(chǎn)品對第一代產(chǎn)品的替代邏輯外，JAK抑制劑還存在另外一重邏輯，那就是去“黑框警告”邏輯。

2022年9月，BMS的TYK-2抑制劑Sotyktu獲批成人中重度斑塊狀銀屑病，由于其作用于非ATP結(jié)合位點，選擇性更高，安全性更好，是首個用于慢性炎癥性疾病且沒有黑框警告的JAK抑制劑。

對于JAK抑制劑而言，降低副作用一直是聚焦方向，如今Sotyktu的極低不良率終于向業(yè)界證明，TYK-2抑制劑可能就是JAK抑制劑的最終答案。伴隨著后續(xù)更多TYK-2產(chǎn)品的推出，JAK抑制劑或?qū)拇藬[脫“黑框警告”的束縛。今年前三季度，Sotyktu累計銷售額已達1.07億美元，相關(guān)機構(gòu)預(yù)測Sotyktu的銷售峰值有望突破30億美元。

基于這一邏輯，我們認(rèn)為TYK-2產(chǎn)品是JAK抑制劑中價值最高的，這也是為何我們之前如此看好諾誠健華TYK-2抑制劑ICP-332的原因。跟我們持有同樣看法的還有武田制藥，它們在去年12月豪擲40億美元首付款拿下了一款處于臨床III期的TYK-2抑制劑。

歸結(jié)而論，由泛JAK抑制劑向第二代產(chǎn)品過渡，這是JAK抑制劑短期發(fā)展機會，也是國產(chǎn)創(chuàng)新藥實現(xiàn)國產(chǎn)替代的機會；但從長遠(yuǎn)看，擺脫“黑框警告”的TYK-2抑制劑或許才是JAK抑制劑的最終答案，也是核心競爭力最集中的體現(xiàn)。

編者按：本文轉(zhuǎn)載自微信公眾號：醫(yī)曜(ID：yiyao-jinduan006)，作者：林藥師  編者按：本文轉(zhuǎn)載自微信公眾號：醫(yī)曜(ID：yiyao-jinduan006)，作者：林藥師