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小核酸藥物:二次進(jìn)化

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20 醫(yī)曜 ? 2024-01-10 18:55:26  來源:醫(yī)曜 E5150G0

作者|林藥師 來源|醫(yī)曜(ID:yiyao-jinduan006)

繼ADC后,小核酸藥物成為MNC挖掘的新金礦。

先是1月3日,瑞博生物宣布與德國(guó)勃林格殷格翰(BI)達(dá)成合作,授予對(duì)方關(guān)于脂肪性肝炎(NASH)的小核酸創(chuàng)新療法,這筆交易的總金額超過20億美元;而后在1月7日,諾華又向舶望制藥采購(gòu)了多款針對(duì)心血管疾病的小核酸藥物,首付款高達(dá)1.85億美元,總交易額更是達(dá)到41.65億美元。

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圖:2024年第一周主要license-out一覽,來源:錦緞研究院

與此前的ADC出海潮相比,近來小核酸藥物的總成交金額明顯更高,而且被MNC看中的藥企也更加年輕。經(jīng)過一系列連續(xù)license-out交易,中國(guó)創(chuàng)新藥企已經(jīng)站上全球藥物研發(fā)的潮頭。

小核酸藥物并非新生事物,早在疫情之前它就是MNC布局的核心方向,只不過后來被疫情所中斷。如今隨著兩起重磅并購(gòu)交易的落地,小核酸藥物正重新回到創(chuàng)新藥核心戰(zhàn)場(chǎng),而中國(guó)藥企也不再甘當(dāng)配角。

01

創(chuàng)新藥3.0

如果說化學(xué)小分子藥物奠定了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的根基,那么基因泰克則開創(chuàng)了生物科技的新時(shí)代,化學(xué)小分子藥物與生物抗體藥物構(gòu)成了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)療法的主要脈絡(luò)框架。

這一框架雖然能夠治療種類繁多的疾病,但卻遠(yuǎn)未滿足人類醫(yī)學(xué)的需求。無論是化學(xué)小分子藥物,還是生物抗體藥物,它們的多是以蛋白質(zhì)作為靶點(diǎn),如激酶、受體、抗原等。但令人遺憾的是,超過80%的致病蛋白始終難以找到靶點(diǎn),它們也被稱為不可成藥靶點(diǎn)。

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圖:藥物靶點(diǎn)概況,來源:國(guó)金證券

不過,蛋白質(zhì)的合成必須經(jīng)過轉(zhuǎn)錄和翻譯兩大過程,需要DNA,mRNA,tRNA等核酸物質(zhì)。從理論上看,只要掌握致病蛋白的基因編碼序列,就能設(shè)計(jì)出相應(yīng)的RNA鏈,通過靜默這段RNA序列,就有望阻止致病蛋白的形成,從而解決很多疑難雜癥。

基于此,小核酸藥物的概念應(yīng)運(yùn)而生,它也被看成是繼化學(xué)小分子藥物和生物抗體藥物后的創(chuàng)新藥3.0。

從表象的蛋白層面,向更深層次的核酸層面邁進(jìn),試圖繞開蛋白而直接解決更本質(zhì)的底層編碼問題,這是小核酸藥物研發(fā)的核心邏輯。由于是從底層編碼解決問題,因此人們對(duì)于小核酸藥物給予了更多的期待,甚至不少人認(rèn)為小核酸藥物能夠顛覆整個(gè)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)。

縱觀小核酸藥物發(fā)展歷程,大致可以分為三個(gè)主要階段:探索期(1978年-1998年)、迷茫期(1998年-2013年)、成長(zhǎng)期(2013年至今)。

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圖:核酸藥物發(fā)展歷程,來源:國(guó)金證券

在探索時(shí)期,小核酸藥物尚處于理論階段,人們尚且不知道通過核酸是否能夠順利成藥。這就導(dǎo)致在這一階段中,小核酸藥物發(fā)展較為緩慢,各項(xiàng)里程碑事件主要以學(xué)術(shù)為主,產(chǎn)業(yè)探索謹(jǐn)小慎微。從理論實(shí)踐到第一款藥物獲批,經(jīng)歷了長(zhǎng)達(dá)20年的時(shí)間,直至1998年Ionis公司的核酸藥物fomivirsen才獲得FDA批準(zhǔn)。

在第一款藥物獲批后,小核酸藥物領(lǐng)域很快吸引了大量巨頭企業(yè)入局,如羅氏、默克、輝瑞、賽諾菲、雅培都投下重注,但誰(shuí)也沒有想到的是,當(dāng)時(shí)的小核酸藥物并不成熟。先是第一款藥物fomivirsen因銷售額過低,在2003年被迫退市,而后又有三個(gè)重磅藥物小核酸藥物管線臨床失敗,從而導(dǎo)致這一新興領(lǐng)域的熱度迅速降至冰點(diǎn),不少資金也在這一時(shí)期割肉離場(chǎng)。

盡管前路布滿荊棘,但小核酸藥物先驅(qū)Ionis公司還是選擇堅(jiān)持,最終在2013年再次取得突破,其第二款產(chǎn)品mipomersen獲批用于治療純合資家族性高膽固醇血癥,從而又一次證明了小核酸藥物的價(jià)值。

正是源于Ionis、Sarepta和Alnylam等公司對(duì)于創(chuàng)新的執(zhí)著,小核酸藥物在此后幾年如雨后春筍,不僅誕生了年銷售額超過20億美元的爆款藥物nusicersen,而且獲批適應(yīng)癥也超過十個(gè),且多是研發(fā)難度較高的孤兒藥市場(chǎng)。

02

被疫情中斷的三年

命途多舛,這是小核酸藥物的發(fā)展縮影。

重新獲得產(chǎn)業(yè)認(rèn)可后,小核酸藥物再次成為大批MNC布局的焦點(diǎn),如果一切順利,它理應(yīng)成為與化學(xué)小分子藥物、生物抗體藥物并駕齊驅(qū)的第三大類藥物??梢饬现獾氖虑樵俅伟l(fā)生,在小核酸藥物發(fā)展最順利的時(shí)候,疫情突然爆發(fā)了。

疫情除了讓經(jīng)濟(jì)停擺外,最重要的影響在于,它誘使企業(yè)過分關(guān)注另一新興的核酸藥物平臺(tái)——mRNA。

mRNA與小核酸藥物共同組成了核酸藥物這一大分類,不過與小核酸藥物經(jīng)歷多年產(chǎn)業(yè)迭代不同,mRNA疫情期間屬于突然爆發(fā)。在新冠疫苗這塊金字招牌下,大批MNC瘋狂涌入,搶走了本應(yīng)屬于小核酸藥物的光芒,這也是為何最近兩年時(shí)間小核酸藥物聲量下降的原因。

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圖:核酸藥物分類,來源:中信證券

正如我們此前觀點(diǎn),新冠疫苗過分放大了mRNA的技術(shù)預(yù)期,它極有可能是二十一世紀(jì)以來最大的醫(yī)療投資泡沫。如今mRNA雖然仍是一項(xiàng)熱門技術(shù),但卻遠(yuǎn)沒有此前的投資熱度,MNC也逐漸開始將注意力重新回歸到之前被冷落的小核酸藥物之上。

縱觀小核酸藥物授權(quán)交易歷史,2018年至2020年這一領(lǐng)域交易頻發(fā),渤健、禮來、GSK、輝瑞、羅氏、諾華,一眾MNC紛紛上演管線搶購(gòu)戰(zhàn),像極了它們?nèi)ツ険屬?gòu)ADC管線。然而疫情之后,小核酸藥物并購(gòu)交易熱度驟降,直至最近才重新成為MNC布局的核心標(biāo)的。

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圖:小核酸藥物授權(quán)交易一覽,來源:中金公司

如果沒有突發(fā)的疫情,那么小核酸藥物極有可能成為優(yōu)先度高于ADC的熱門技術(shù)平臺(tái)。然而,這個(gè)世界上沒有如果,在高速發(fā)展期,小核酸藥物慘遭疫情阻斷,使ADC奪走了本該屬于它的光芒。

03

下一座待開采金礦

小核酸藥物將人類藥物研發(fā)提升到了一個(gè)全新的維度——核苷酸編碼層面。

借助RNA編碼,諸多無法成藥的蛋白有望找到新的核酸靶點(diǎn),這也使得小核酸藥物靶點(diǎn)范圍大幅增加。而與基因療法相比,小核酸藥物聚焦于RNA層面,并不會(huì)改變患者的原有基因組,因此更加安全。同時(shí),RNA編碼序列有一定的規(guī)律性,小核酸藥物有望在一次又一次的迭代中取得更大的進(jìn)展。

在此之前,小核酸藥物之所以進(jìn)入迷茫期,主要是因?yàn)楹塑账岱肿渔湕l穩(wěn)定性差,半衰期較短,容易發(fā)生降解;同時(shí)靶標(biāo)性差,可能會(huì)出現(xiàn)脫靶問題。針對(duì)這些問題,業(yè)界提出了兩大解決方案,其一是RNA的化學(xué)修飾,其二是RNA的遞送系統(tǒng)。

通過RNA的化學(xué)修飾,核苷酸分子鏈條穩(wěn)定性得到大幅提升,半衰期大幅延長(zhǎng),如磷酸骨架、核糖五元環(huán)改造、核苷酸練末端改造等方法。另一方面,遞送系統(tǒng)的出現(xiàn)大幅提升了小核酸藥物的胞吞效率,從而幫助其到達(dá)想要發(fā)揮作用的制定位置,常見的遞送系統(tǒng)為環(huán)糊精納米聚合物、脂質(zhì)納米顆粒、綴合物遞送系統(tǒng)等。

有了化學(xué)修飾和遞送系統(tǒng)兩大武器后,小核酸藥物發(fā)展迅速,至今已經(jīng)有13款藥物上市?,F(xiàn)階段,小核酸藥物主要包括兩大類藥物:ASO藥物(反義寡核苷酸),siRNA藥物(small interfering RNA)。

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圖:已上市小核酸藥物一覽,來源:國(guó)金證券

ASO是一種單鏈寡核苷酸分子,通常包含 15-25 個(gè)核苷酸,ASO進(jìn)入細(xì)胞后在核糖核酸酶的作用下,通過堿基互補(bǔ)配對(duì)原則鎖定目標(biāo)RNA,然后通過RNase H將目標(biāo)RNA切斷從而使蛋白無法表達(dá)。

siRNA則是一條長(zhǎng)約 21-23 個(gè)堿基對(duì)的雙鏈 RNA,在細(xì)胞核中轉(zhuǎn)錄后,雙鏈 siRNA以及相關(guān)的蛋白質(zhì)便會(huì)穿過核孔,并在核孔中由 RNase III 核酸酶裂解形成單鏈 siRNA。如此形成的單鏈 siRNA與 Ago 等蛋白質(zhì)結(jié)合,用于和互補(bǔ) mRNA的識(shí)別,并作為切割的模板,形成的蛋白復(fù)合物稱為沉默效應(yīng)復(fù)合物(RISC)。

兩種小核酸藥物的核心機(jī)理均在于限制目標(biāo)RNA的表達(dá),ASO可以在胞質(zhì)和胞核發(fā)揮作用,不過毒性通常較大;siRNA只在胞質(zhì)發(fā)揮作用,但安全性通常更高一些。

除這兩種療法外,小核酸藥物還有一種靶向蛋白質(zhì)、調(diào)控蛋白質(zhì)活性的Aptamer療法,不過目前這條路線僅有Pegaptanib一款藥物獲批上市,仍需更多的后續(xù)研發(fā)迭代。

對(duì)于前景極大的小核酸藥物市場(chǎng),君實(shí)生物、信達(dá)生物、恒瑞醫(yī)藥等頭部藥企已經(jīng)搶先布局。去年4月,君實(shí)生物開啟了一項(xiàng)ANGPTL3 siRNA藥物臨床,成為率先探索小核酸藥物的創(chuàng)新藥企。無獨(dú)有偶,恒瑞醫(yī)藥也在2023年啟動(dòng)了siRNA藥物HRS-5635的臨床試驗(yàn)。同樣看中小核酸藥物的還有華東醫(yī)藥和信達(dá)生物,它們均與圣因生物達(dá)成合作,切入小核酸藥物研發(fā)領(lǐng)域。

除這些頭部藥企外,圣諾醫(yī)藥擁有自研遞送系統(tǒng)——多肽納米顆粒,同時(shí)公司也有多款siRNA藥物進(jìn)入臨床;騰盛博藥、瑞博生物、舶望制藥也均在小核酸藥物領(lǐng)域有較深積累。

從醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)邏輯出發(fā),穿透蛋白質(zhì)表象的小核酸藥物無疑是一次技術(shù)飛躍,如果這項(xiàng)技術(shù)成熟,那么極有可能突破現(xiàn)階段的人類醫(yī)療極限。小核酸藥物大概率會(huì)是下一座待開采的金礦,或?qū)⒄Q生藥王級(jí)重磅產(chǎn)品。

編者按:本文轉(zhuǎn)載自微信公眾號(hào):醫(yī)曜(ID:yiyao-jinduan006),作者:林藥師  編者按:本文轉(zhuǎn)載自微信公眾號(hào):醫(yī)曜(ID:yiyao-jinduan006),作者:林藥師 

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