小核酸藥物：二次進(jìn)化

作者|林藥師 來(lái)源|醫(yī)曜(ID：yiyao-jinduan006)

繼ADC后，小核酸藥物成為MNC挖掘的新金礦。

先是1月3日，瑞博生物宣布與德國(guó)勃林格殷格翰（BI）達(dá)成合作，授予對(duì)方關(guān)于脂肪性肝炎（NASH）的小核酸創(chuàng)新療法，這筆交易的總金額超過(guò)20億美元；而后在1月7日，諾華又向舶望制藥采購(gòu)了多款針對(duì)心血管疾病的小核酸藥物，首付款高達(dá)1.85億美元，總交易額更是達(dá)到41.65億美元。

圖：2024年第一周主要license-out一覽，來(lái)源：錦緞研究院

與此前的ADC出海潮相比，近來(lái)小核酸藥物的總成交金額明顯更高，而且被MNC看中的藥企也更加年輕。經(jīng)過(guò)一系列連續(xù)license-out交易，中國(guó)創(chuàng)新藥企已經(jīng)站上全球藥物研發(fā)的潮頭。

小核酸藥物并非新生事物，早在疫情之前它就是MNC布局的核心方向，只不過(guò)后來(lái)被疫情所中斷。如今隨著兩起重磅并購(gòu)交易的落地，小核酸藥物正重新回到創(chuàng)新藥核心戰(zhàn)場(chǎng)，而中國(guó)藥企也不再甘當(dāng)配角。

01

創(chuàng)新藥3.0

如果說(shuō)化學(xué)小分子藥物奠定了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的根基，那么基因泰克則開(kāi)創(chuàng)了生物科技的新時(shí)代，化學(xué)小分子藥物與生物抗體藥物構(gòu)成了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)療法的主要脈絡(luò)框架。

這一框架雖然能夠治療種類繁多的疾病，但卻遠(yuǎn)未滿足人類醫(yī)學(xué)的需求。無(wú)論是化學(xué)小分子藥物，還是生物抗體藥物，它們的多是以蛋白質(zhì)作為靶點(diǎn)，如激酶、受體、抗原等。但令人遺憾的是，超過(guò)80%的致病蛋白始終難以找到靶點(diǎn)，它們也被稱為不可成藥靶點(diǎn)。

圖：藥物靶點(diǎn)概況，來(lái)源：國(guó)金證券

不過(guò)，蛋白質(zhì)的合成必須經(jīng)過(guò)轉(zhuǎn)錄和翻譯兩大過(guò)程，需要DNA,mRNA,tRNA等核酸物質(zhì)。從理論上看，只要掌握致病蛋白的基因編碼序列，就能設(shè)計(jì)出相應(yīng)的RNA鏈，通過(guò)靜默這段RNA序列，就有望阻止致病蛋白的形成，從而解決很多疑難雜癥。

基于此，小核酸藥物的概念應(yīng)運(yùn)而生，它也被看成是繼化學(xué)小分子藥物和生物抗體藥物后的創(chuàng)新藥3.0。

從表象的蛋白層面，向更深層次的核酸層面邁進(jìn)，試圖繞開(kāi)蛋白而直接解決更本質(zhì)的底層編碼問(wèn)題，這是小核酸藥物研發(fā)的核心邏輯。由于是從底層編碼解決問(wèn)題，因此人們對(duì)于小核酸藥物給予了更多的期待，甚至不少人認(rèn)為小核酸藥物能夠顛覆整個(gè)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)。

縱觀小核酸藥物發(fā)展歷程，大致可以分為三個(gè)主要階段：探索期（1978年-1998年）、迷茫期（1998年-2013年）、成長(zhǎng)期（2013年至今）。

圖：核酸藥物發(fā)展歷程，來(lái)源：國(guó)金證券

在探索時(shí)期，小核酸藥物尚處于理論階段，人們尚且不知道通過(guò)核酸是否能夠順利成藥。這就導(dǎo)致在這一階段中，小核酸藥物發(fā)展較為緩慢，各項(xiàng)里程碑事件主要以學(xué)術(shù)為主，產(chǎn)業(yè)探索謹(jǐn)小慎微。從理論實(shí)踐到第一款藥物獲批，經(jīng)歷了長(zhǎng)達(dá)20年的時(shí)間，直至1998年Ionis公司的核酸藥物fomivirsen才獲得FDA批準(zhǔn)。

在第一款藥物獲批后，小核酸藥物領(lǐng)域很快吸引了大量巨頭企業(yè)入局，如羅氏、默克、輝瑞、賽諾菲、雅培都投下重注，但誰(shuí)也沒(méi)有想到的是，當(dāng)時(shí)的小核酸藥物并不成熟。先是第一款藥物fomivirsen因銷售額過(guò)低，在2003年被迫退市，而后又有三個(gè)重磅藥物小核酸藥物管線臨床失敗，從而導(dǎo)致這一新興領(lǐng)域的熱度迅速降至冰點(diǎn)，不少資金也在這一時(shí)期割肉離場(chǎng)。

盡管前路布滿荊棘，但小核酸藥物先驅(qū)Ionis公司還是選擇堅(jiān)持，最終在2013年再次取得突破，其第二款產(chǎn)品mipomersen獲批用于治療純合資家族性高膽固醇血癥，從而又一次證明了小核酸藥物的價(jià)值。

正是源于Ionis、Sarepta和Alnylam等公司對(duì)于創(chuàng)新的執(zhí)著，小核酸藥物在此后幾年如雨后春筍，不僅誕生了年銷售額超過(guò)20億美元的爆款藥物nusicersen，而且獲批適應(yīng)癥也超過(guò)十個(gè)，且多是研發(fā)難度較高的孤兒藥市場(chǎng)。

02

被疫情中斷的三年

命途多舛，這是小核酸藥物的發(fā)展縮影。

重新獲得產(chǎn)業(yè)認(rèn)可后，小核酸藥物再次成為大批MNC布局的焦點(diǎn)，如果一切順利，它理應(yīng)成為與化學(xué)小分子藥物、生物抗體藥物并駕齊驅(qū)的第三大類藥物?？梢饬现獾氖虑樵俅伟l(fā)生，在小核酸藥物發(fā)展最順利的時(shí)候，疫情突然爆發(fā)了。

疫情除了讓經(jīng)濟(jì)停擺外，最重要的影響在于，它誘使企業(yè)過(guò)分關(guān)注另一新興的核酸藥物平臺(tái)——mRNA。

mRNA與小核酸藥物共同組成了核酸藥物這一大分類，不過(guò)與小核酸藥物經(jīng)歷多年產(chǎn)業(yè)迭代不同，mRNA疫情期間屬于突然爆發(fā)。在新冠疫苗這塊金字招牌下，大批MNC瘋狂涌入，搶走了本應(yīng)屬于小核酸藥物的光芒，這也是為何最近兩年時(shí)間小核酸藥物聲量下降的原因。

圖：核酸藥物分類，來(lái)源：中信證券

正如我們此前觀點(diǎn)，新冠疫苗過(guò)分放大了mRNA的技術(shù)預(yù)期，它極有可能是二十一世紀(jì)以來(lái)最大的醫(yī)療投資泡沫。如今mRNA雖然仍是一項(xiàng)熱門(mén)技術(shù)，但卻遠(yuǎn)沒(méi)有此前的投資熱度，MNC也逐漸開(kāi)始將注意力重新回歸到之前被冷落的小核酸藥物之上。

縱觀小核酸藥物授權(quán)交易歷史，2018年至2020年這一領(lǐng)域交易頻發(fā)，渤健、禮來(lái)、GSK、輝瑞、羅氏、諾華，一眾MNC紛紛上演管線搶購(gòu)戰(zhàn)，像極了它們?nèi)ツ険屬?gòu)ADC管線。然而疫情之后，小核酸藥物并購(gòu)交易熱度驟降，直至最近才重新成為MNC布局的核心標(biāo)的。

圖：小核酸藥物授權(quán)交易一覽，來(lái)源：中金公司

如果沒(méi)有突發(fā)的疫情，那么小核酸藥物極有可能成為優(yōu)先度高于ADC的熱門(mén)技術(shù)平臺(tái)。然而，這個(gè)世界上沒(méi)有如果，在高速發(fā)展期，小核酸藥物慘遭疫情阻斷，使ADC奪走了本該屬于它的光芒。

03

下一座待開(kāi)采金礦

小核酸藥物將人類藥物研發(fā)提升到了一個(gè)全新的維度——核苷酸編碼層面。

借助RNA編碼，諸多無(wú)法成藥的蛋白有望找到新的核酸靶點(diǎn)，這也使得小核酸藥物靶點(diǎn)范圍大幅增加。而與基因療法相比，小核酸藥物聚焦于RNA層面，并不會(huì)改變患者的原有基因組，因此更加安全。同時(shí)，RNA編碼序列有一定的規(guī)律性，小核酸藥物有望在一次又一次的迭代中取得更大的進(jìn)展。

在此之前，小核酸藥物之所以進(jìn)入迷茫期，主要是因?yàn)楹塑账岱肿渔湕l穩(wěn)定性差，半衰期較短，容易發(fā)生降解；同時(shí)靶標(biāo)性差，可能會(huì)出現(xiàn)脫靶問(wèn)題。針對(duì)這些問(wèn)題，業(yè)界提出了兩大解決方案，其一是RNA的化學(xué)修飾，其二是RNA的遞送系統(tǒng)。

通過(guò)RNA的化學(xué)修飾，核苷酸分子鏈條穩(wěn)定性得到大幅提升，半衰期大幅延長(zhǎng)，如磷酸骨架、核糖五元環(huán)改造、核苷酸練末端改造等方法。另一方面，遞送系統(tǒng)的出現(xiàn)大幅提升了小核酸藥物的胞吞效率，從而幫助其到達(dá)想要發(fā)揮作用的制定位置，常見(jiàn)的遞送系統(tǒng)為環(huán)糊精納米聚合物、脂質(zhì)納米顆粒、綴合物遞送系統(tǒng)等。

有了化學(xué)修飾和遞送系統(tǒng)兩大武器后，小核酸藥物發(fā)展迅速，至今已經(jīng)有13款藥物上市?，F(xiàn)階段，小核酸藥物主要包括兩大類藥物：ASO藥物（反義寡核苷酸），siRNA藥物（small interfering RNA）。

圖：已上市小核酸藥物一覽，來(lái)源：國(guó)金證券

ASO是一種單鏈寡核苷酸分子，通常包含 15-25 個(gè)核苷酸，ASO進(jìn)入細(xì)胞后在核糖核酸酶的作用下，通過(guò)堿基互補(bǔ)配對(duì)原則鎖定目標(biāo)RNA，然后通過(guò)RNase H將目標(biāo)RNA切斷從而使蛋白無(wú)法表達(dá)。

siRNA則是一條長(zhǎng)約 21-23 個(gè)堿基對(duì)的雙鏈 RNA，在細(xì)胞核中轉(zhuǎn)錄后，雙鏈 siRNA以及相關(guān)的蛋白質(zhì)便會(huì)穿過(guò)核孔，并在核孔中由 RNase III 核酸酶裂解形成單鏈 siRNA。如此形成的單鏈 siRNA與 Ago 等蛋白質(zhì)結(jié)合，用于和互補(bǔ) mRNA的識(shí)別，并作為切割的模板，形成的蛋白復(fù)合物稱為沉默效應(yīng)復(fù)合物（RISC）。

兩種小核酸藥物的核心機(jī)理均在于限制目標(biāo)RNA的表達(dá)，ASO可以在胞質(zhì)和胞核發(fā)揮作用，不過(guò)毒性通常較大；siRNA只在胞質(zhì)發(fā)揮作用，但安全性通常更高一些。

除這兩種療法外，小核酸藥物還有一種靶向蛋白質(zhì)、調(diào)控蛋白質(zhì)活性的Aptamer療法，不過(guò)目前這條路線僅有Pegaptanib一款藥物獲批上市，仍需更多的后續(xù)研發(fā)迭代。

對(duì)于前景極大的小核酸藥物市場(chǎng)，君實(shí)生物、信達(dá)生物、恒瑞醫(yī)藥等頭部藥企已經(jīng)搶先布局。去年4月，君實(shí)生物開(kāi)啟了一項(xiàng)ANGPTL3 siRNA藥物臨床，成為率先探索小核酸藥物的創(chuàng)新藥企。無(wú)獨(dú)有偶，恒瑞醫(yī)藥也在2023年啟動(dòng)了siRNA藥物HRS-5635的臨床試驗(yàn)。同樣看中小核酸藥物的還有華東醫(yī)藥和信達(dá)生物，它們均與圣因生物達(dá)成合作，切入小核酸藥物研發(fā)領(lǐng)域。

除這些頭部藥企外，圣諾醫(yī)藥擁有自研遞送系統(tǒng)——多肽納米顆粒，同時(shí)公司也有多款siRNA藥物進(jìn)入臨床；騰盛博藥、瑞博生物、舶望制藥也均在小核酸藥物領(lǐng)域有較深積累。

從醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)邏輯出發(fā)，穿透蛋白質(zhì)表象的小核酸藥物無(wú)疑是一次技術(shù)飛躍，如果這項(xiàng)技術(shù)成熟，那么極有可能突破現(xiàn)階段的人類醫(yī)療極限。小核酸藥物大概率會(huì)是下一座待開(kāi)采的金礦，或?qū)⒄Q生藥王級(jí)重磅產(chǎn)品。

編者按：本文轉(zhuǎn)載自微信公眾號(hào)：醫(yī)曜(ID：yiyao-jinduan006)，作者：林藥師  編者按：本文轉(zhuǎn)載自微信公眾號(hào)：醫(yī)曜(ID：yiyao-jinduan006)，作者：林藥師