小核酸藥物：二次進化

作者|林藥師 來源|醫(yī)曜(ID：yiyao-jinduan006)

繼ADC后，小核酸藥物成為MNC挖掘的新金礦。

先是1月3日，瑞博生物宣布與德國勃林格殷格翰（BI）達成合作，授予對方關(guān)于脂肪性肝炎（NASH）的小核酸創(chuàng)新療法，這筆交易的總金額超過20億美元；而后在1月7日，諾華又向舶望制藥采購了多款針對心血管疾病的小核酸藥物，首付款高達1.85億美元，總交易額更是達到41.65億美元。

圖：2024年第一周主要license-out一覽，來源：錦緞研究院

與此前的ADC出海潮相比，近來小核酸藥物的總成交金額明顯更高，而且被MNC看中的藥企也更加年輕。經(jīng)過一系列連續(xù)license-out交易，中國創(chuàng)新藥企已經(jīng)站上全球藥物研發(fā)的潮頭。

小核酸藥物并非新生事物，早在疫情之前它就是MNC布局的核心方向，只不過后來被疫情所中斷。如今隨著兩起重磅并購交易的落地，小核酸藥物正重新回到創(chuàng)新藥核心戰(zhàn)場，而中國藥企也不再甘當配角。

01

創(chuàng)新藥3.0

如果說化學小分子藥物奠定了現(xiàn)代醫(yī)學的根基，那么基因泰克則開創(chuàng)了生物科技的新時代，化學小分子藥物與生物抗體藥物構(gòu)成了現(xiàn)代醫(yī)學療法的主要脈絡框架。

這一框架雖然能夠治療種類繁多的疾病，但卻遠未滿足人類醫(yī)學的需求。無論是化學小分子藥物，還是生物抗體藥物，它們的多是以蛋白質(zhì)作為靶點，如激酶、受體、抗原等。但令人遺憾的是，超過80%的致病蛋白始終難以找到靶點，它們也被稱為不可成藥靶點。

圖：藥物靶點概況，來源：國金證券

不過，蛋白質(zhì)的合成必須經(jīng)過轉(zhuǎn)錄和翻譯兩大過程，需要DNA,mRNA,tRNA等核酸物質(zhì)。從理論上看，只要掌握致病蛋白的基因編碼序列，就能設計出相應的RNA鏈，通過靜默這段RNA序列，就有望阻止致病蛋白的形成，從而解決很多疑難雜癥。

基于此，小核酸藥物的概念應運而生，它也被看成是繼化學小分子藥物和生物抗體藥物后的創(chuàng)新藥3.0。

從表象的蛋白層面，向更深層次的核酸層面邁進，試圖繞開蛋白而直接解決更本質(zhì)的底層編碼問題，這是小核酸藥物研發(fā)的核心邏輯。由于是從底層編碼解決問題，因此人們對于小核酸藥物給予了更多的期待，甚至不少人認為小核酸藥物能夠顛覆整個醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)。

縱觀小核酸藥物發(fā)展歷程，大致可以分為三個主要階段：探索期（1978年-1998年）、迷茫期（1998年-2013年）、成長期（2013年至今）。

圖：核酸藥物發(fā)展歷程，來源：國金證券

在探索時期，小核酸藥物尚處于理論階段，人們尚且不知道通過核酸是否能夠順利成藥。這就導致在這一階段中，小核酸藥物發(fā)展較為緩慢，各項里程碑事件主要以學術(shù)為主，產(chǎn)業(yè)探索謹小慎微。從理論實踐到第一款藥物獲批，經(jīng)歷了長達20年的時間，直至1998年Ionis公司的核酸藥物fomivirsen才獲得FDA批準。

在第一款藥物獲批后，小核酸藥物領(lǐng)域很快吸引了大量巨頭企業(yè)入局，如羅氏、默克、輝瑞、賽諾菲、雅培都投下重注，但誰也沒有想到的是，當時的小核酸藥物并不成熟。先是第一款藥物fomivirsen因銷售額過低，在2003年被迫退市，而后又有三個重磅藥物小核酸藥物管線臨床失敗，從而導致這一新興領(lǐng)域的熱度迅速降至冰點，不少資金也在這一時期割肉離場。

盡管前路布滿荊棘，但小核酸藥物先驅(qū)Ionis公司還是選擇堅持，最終在2013年再次取得突破，其第二款產(chǎn)品mipomersen獲批用于治療純合資家族性高膽固醇血癥，從而又一次證明了小核酸藥物的價值。

正是源于Ionis、Sarepta和Alnylam等公司對于創(chuàng)新的執(zhí)著，小核酸藥物在此后幾年如雨后春筍，不僅誕生了年銷售額超過20億美元的爆款藥物nusicersen，而且獲批適應癥也超過十個，且多是研發(fā)難度較高的孤兒藥市場。

02

被疫情中斷的三年

命途多舛，這是小核酸藥物的發(fā)展縮影。

重新獲得產(chǎn)業(yè)認可后，小核酸藥物再次成為大批MNC布局的焦點，如果一切順利，它理應成為與化學小分子藥物、生物抗體藥物并駕齊驅(qū)的第三大類藥物?？梢饬现獾氖虑樵俅伟l(fā)生，在小核酸藥物發(fā)展最順利的時候，疫情突然爆發(fā)了。

疫情除了讓經(jīng)濟停擺外，最重要的影響在于，它誘使企業(yè)過分關(guān)注另一新興的核酸藥物平臺——mRNA。

mRNA與小核酸藥物共同組成了核酸藥物這一大分類，不過與小核酸藥物經(jīng)歷多年產(chǎn)業(yè)迭代不同，mRNA疫情期間屬于突然爆發(fā)。在新冠疫苗這塊金字招牌下，大批MNC瘋狂涌入，搶走了本應屬于小核酸藥物的光芒，這也是為何最近兩年時間小核酸藥物聲量下降的原因。

圖：核酸藥物分類，來源：中信證券

正如我們此前觀點，新冠疫苗過分放大了mRNA的技術(shù)預期，它極有可能是二十一世紀以來最大的醫(yī)療投資泡沫。如今mRNA雖然仍是一項熱門技術(shù)，但卻遠沒有此前的投資熱度，MNC也逐漸開始將注意力重新回歸到之前被冷落的小核酸藥物之上。

縱觀小核酸藥物授權(quán)交易歷史，2018年至2020年這一領(lǐng)域交易頻發(fā)，渤健、禮來、GSK、輝瑞、羅氏、諾華，一眾MNC紛紛上演管線搶購戰(zhàn)，像極了它們?nèi)ツ険屬廇DC管線。然而疫情之后，小核酸藥物并購交易熱度驟降，直至最近才重新成為MNC布局的核心標的。

圖：小核酸藥物授權(quán)交易一覽，來源：中金公司

如果沒有突發(fā)的疫情，那么小核酸藥物極有可能成為優(yōu)先度高于ADC的熱門技術(shù)平臺。然而，這個世界上沒有如果，在高速發(fā)展期，小核酸藥物慘遭疫情阻斷，使ADC奪走了本該屬于它的光芒。

03

下一座待開采金礦

小核酸藥物將人類藥物研發(fā)提升到了一個全新的維度——核苷酸編碼層面。

借助RNA編碼，諸多無法成藥的蛋白有望找到新的核酸靶點，這也使得小核酸藥物靶點范圍大幅增加。而與基因療法相比，小核酸藥物聚焦于RNA層面，并不會改變患者的原有基因組，因此更加安全。同時，RNA編碼序列有一定的規(guī)律性，小核酸藥物有望在一次又一次的迭代中取得更大的進展。

在此之前，小核酸藥物之所以進入迷茫期，主要是因為核苷酸分子鏈條穩(wěn)定性差，半衰期較短，容易發(fā)生降解；同時靶標性差，可能會出現(xiàn)脫靶問題。針對這些問題，業(yè)界提出了兩大解決方案，其一是RNA的化學修飾，其二是RNA的遞送系統(tǒng)。

通過RNA的化學修飾，核苷酸分子鏈條穩(wěn)定性得到大幅提升，半衰期大幅延長，如磷酸骨架、核糖五元環(huán)改造、核苷酸練末端改造等方法。另一方面，遞送系統(tǒng)的出現(xiàn)大幅提升了小核酸藥物的胞吞效率，從而幫助其到達想要發(fā)揮作用的制定位置，常見的遞送系統(tǒng)為環(huán)糊精納米聚合物、脂質(zhì)納米顆粒、綴合物遞送系統(tǒng)等。

有了化學修飾和遞送系統(tǒng)兩大武器后，小核酸藥物發(fā)展迅速，至今已經(jīng)有13款藥物上市?，F(xiàn)階段，小核酸藥物主要包括兩大類藥物：ASO藥物（反義寡核苷酸），siRNA藥物（small interfering RNA）。

圖：已上市小核酸藥物一覽，來源：國金證券

ASO是一種單鏈寡核苷酸分子，通常包含 15-25 個核苷酸，ASO進入細胞后在核糖核酸酶的作用下，通過堿基互補配對原則鎖定目標RNA，然后通過RNase H將目標RNA切斷從而使蛋白無法表達。

siRNA則是一條長約 21-23 個堿基對的雙鏈 RNA，在細胞核中轉(zhuǎn)錄后，雙鏈 siRNA以及相關(guān)的蛋白質(zhì)便會穿過核孔，并在核孔中由 RNase III 核酸酶裂解形成單鏈 siRNA。如此形成的單鏈 siRNA與 Ago 等蛋白質(zhì)結(jié)合，用于和互補 mRNA的識別，并作為切割的模板，形成的蛋白復合物稱為沉默效應復合物（RISC）。

兩種小核酸藥物的核心機理均在于限制目標RNA的表達，ASO可以在胞質(zhì)和胞核發(fā)揮作用，不過毒性通常較大；siRNA只在胞質(zhì)發(fā)揮作用，但安全性通常更高一些。

除這兩種療法外，小核酸藥物還有一種靶向蛋白質(zhì)、調(diào)控蛋白質(zhì)活性的Aptamer療法，不過目前這條路線僅有Pegaptanib一款藥物獲批上市，仍需更多的后續(xù)研發(fā)迭代。

對于前景極大的小核酸藥物市場，君實生物、信達生物、恒瑞醫(yī)藥等頭部藥企已經(jīng)搶先布局。去年4月，君實生物開啟了一項ANGPTL3 siRNA藥物臨床，成為率先探索小核酸藥物的創(chuàng)新藥企。無獨有偶，恒瑞醫(yī)藥也在2023年啟動了siRNA藥物HRS-5635的臨床試驗。同樣看中小核酸藥物的還有華東醫(yī)藥和信達生物，它們均與圣因生物達成合作，切入小核酸藥物研發(fā)領(lǐng)域。

除這些頭部藥企外，圣諾醫(yī)藥擁有自研遞送系統(tǒng)——多肽納米顆粒，同時公司也有多款siRNA藥物進入臨床；騰盛博藥、瑞博生物、舶望制藥也均在小核酸藥物領(lǐng)域有較深積累。

從醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)邏輯出發(fā)，穿透蛋白質(zhì)表象的小核酸藥物無疑是一次技術(shù)飛躍，如果這項技術(shù)成熟，那么極有可能突破現(xiàn)階段的人類醫(yī)療極限。小核酸藥物大概率會是下一座待開采的金礦，或?qū)⒄Q生藥王級重磅產(chǎn)品。

編者按：本文轉(zhuǎn)載自微信公眾號：醫(yī)曜(ID：yiyao-jinduan006)，作者：林藥師  編者按：本文轉(zhuǎn)載自微信公眾號：醫(yī)曜(ID：yiyao-jinduan006)，作者：林藥師