IgA腎病賽道起風了
作者|黃仲平 來源|醫(yī)曜(ID:yiyao-jinduan006)
IgA腎病賽道起風了。
繼諾華豪擲35億美元收購Chinook后,福泰制藥在今年4月以49億美元的價格收購Alpine,進一步聚焦在腎臟和免疫系統(tǒng)疾病領域的布局。在Alpine的一眾管線中,具備IgA腎病潛在同類最佳療效的Povetacicept無疑是最核心的資產,即將在今年下半年進入臨床三期研究。
IgA腎病也稱為貝格爾病,是一種以反復發(fā)作性肉眼或鏡下血尿,腎小球系膜細胞增生,基質增多,伴隨廣泛IgA沉積為特點的原發(fā)性腎小球疾病。一直以來,IgA腎病對患者健康構成了嚴重威脅,但受限于尚不明確的發(fā)病機制,針對該疾病的治療手段始終相對匱乏,缺乏明確的診療指南。
隨著“孤兒藥之王”福泰制藥吹響攻克IgA腎病的沖鋒號,這或許將又一次在全球制藥產業(yè)中掀起產業(yè)巨浪。
01
巨頭“抄底”行動
諾華是最先在IgA腎病全力布局的國際大藥企。
2023年6月,諾華突然宣布以35億美元的價格收購美國生物制藥公司Chinook,受此消息影響Chinook股價當天暴漲58%。之所以諾華如此大手筆投入,主要是看中了Chinook處于臨床后期的兩款核心IgA腎病新藥。
半年之后,諾華再一次對IgA腎病資產版圖進行補全,宣布全資收購信瑞諾醫(yī)藥。雖然信瑞諾醫(yī)藥僅成立三年時間,但卻是Chinook與數(shù)家生命科學投資者共同設立的一家合資公司,其核心資產包括兩款處于臨床開發(fā)階段的藥物,一款是內皮素A(ETA)小分子拮抗劑Atrasentan,另一款是抗APRIL單抗Zigakibart,均為治療IgA腎病在研產品。
從IgA腎病賽道看到機會的并非諾華一家,福泰制藥更是在今年4月耗資49億美元收購Alpine。Alpine的核心產品Povetacicept(ALPN-303)是一種高效的B細胞活化因子(BAFF)和增殖誘導配體(APRIL)雙拮抗劑。通過二期臨床研究發(fā)現(xiàn),Povetacicept在IgA腎病方面顯示出了同類產品中最佳的潛在療效,預計今年下半年將啟動三期臨床研究。
之所以諾華與福泰制藥先后大手筆入局IgA腎病賽道,正是因為它們看到了機會。
據(jù)弗若斯特沙利文報告,全球IgA腎病患者人數(shù)由2015年的880萬人增加至2020年的930萬人,預計2030年將達到1020萬人。這其中,中國是全球最重要的IgA腎病市場,2021年約有220萬患者,至2030年預計增長至240萬人。
IgA腎病的患病率在不同種族/群體之間差異很大,東亞血統(tǒng)的人群中發(fā)病率最高,其次是高加索人,在撒哈拉以南非洲血統(tǒng)的個體中相對罕見。IgA腎病約占日本所有本地腎活檢的40%,歐洲25%,美國12%,但中非不到5%。
圖:全球原發(fā)性腎小球腎炎中的IgA腎病占比,來源:華創(chuàng)證券
聚焦國內市場,IgA腎病占腎活檢中原發(fā)性腎小球疾病的43.5%-58.2%。其中一些差異可以解釋為地區(qū)之間健康篩查政策和活檢實踐的差異,但也可能是種族或群體的遺傳學因素。IgA腎病發(fā)病率在男女之間可能存在差異,在北美和歐洲患病男女比例為3:1,但在亞洲為1:1。IgA腎病的異質性還體現(xiàn)在臨床表型中,在腎活檢中觀察到的組織病理學病變程度存在明顯的種族差異。
與龐大的患者基數(shù)形成鮮明對比的是,IgA腎病卻始終缺少有效的治療方案,很長時間中,業(yè)中甚至沒有針對IgA腎病相關的診療指南發(fā)布。
一正一反之間,IgA腎病賽道實則早已具備預期差。
02
有共識,無手段
IgA腎病是一種危害較大的疾病,相當一部分病程呈現(xiàn)進展性,是導致慢性腎臟病(CKD)和終末期腎臟病(ESRD)的重要原因。
相關數(shù)據(jù)顯示,約15%~40%的IgA腎病患者在診斷后10年內發(fā)展為ESRD。即使接受治療,仍有超過30%的患者在發(fā)病20年后進展至ESRD,近一半患者在30年內發(fā)展為ESRD,高達20%-40%的IgA患者在診斷后10-20年內發(fā)生腎功能衰竭,是引起我國青年人腎衰竭的常見病因。
更為讓人焦慮的是,IgA腎病目前的發(fā)病機制并不清晰,這導致一直以來的治療都缺乏針對性。
經過長期歸納,IgA腎病的發(fā)病機制目前主要歸為“四重打擊”學說,即至少有4種不同的病理機制參與其發(fā)病。
第一重打擊為遺傳或環(huán)境因素導致Gd-IgA1(半乳糖缺陷型IgA1)產生,這種異常的抗體其實對機體而言也是一種抗原物質;第二重打擊為循環(huán)中針對Gd-IgA1的特異性抗體的產生(大多為IgG,少數(shù)為IgA1);第三重打擊為含Gd-IgA1的致病性免疫復合物的形成;第四重打擊為致病性免疫復合物穿過腎小球內皮細胞窗孔,沉積于腎小球系膜區(qū),激活補體途徑,啟動腎小球損傷。
圖:IgA腎病“四重打擊”學說,來源:東吳證券
在此之前,KDIGO(美國腎臟病基金會)2021指南被看作是各國專業(yè)學者們的“最大公約數(shù)”,是經過臨床試驗、實踐證實后被推薦為一線醫(yī)生使用的最基本也是最核心的指導意見,而國內卻始終長期缺乏共識性的指南。不過就在4月份,《原發(fā)性IgA腎病管理和治療中國專家共識》(《共識》)正式發(fā)布,國內腎病終于有了臨床指南,為腎內科??漆t(yī)師提供臨床指導。
具體來看,《共識》強調優(yōu)化支持治療,在生活方式干預基礎上盡快啟用基礎藥物治療。除了ACEi/ARB類藥物外,基于多項循證證據(jù),SGLT2i也正式成為IgA腎病新基礎用藥,這讓IgA腎病臨床治療多了新選擇。同時,《共識》還結合中國研究證據(jù),在其他補充治療手段、合并癥管理、特殊人群管理等方面,給出了更加符合中國人群的治療建議。這對于推進我國原發(fā)性IgA腎病規(guī)范化診療,幫助患者延緩疾病進展有重要價值。
圖:《共識》中IgA治療路徑圖
雖然《共識》的推出讓國內IgA腎病治療進入了新紀元,但治療手段依然十分匱乏,在臨床應用中仍存在巨大的未滿足需求。
03
誰能填補這塊空白?
鑒于尚未明晰的發(fā)病機制,IgA腎病尚未形成明確的研發(fā)路徑,各種新藥研究方案可謂齊頭并進。目前關于IgA腎病的新藥研發(fā)方向主要包括:改良型激素藥物;靶向血管內皮素;靶向B細胞免疫通路;靶向補體及凝集素通路。
諾華與福泰制藥收購的資產,均為靶向B細胞免疫通路的研發(fā)新路徑。但從目前來看,補體抑制劑是IgA腎病領域的研發(fā)熱點。
圖:部分IgA腎病藥物研發(fā)管線,來源:華創(chuàng)證券
補體是補足免疫系統(tǒng)對病原體及異常細胞殺傷能力的一套系統(tǒng),它廣泛存在于血清、組織液和細胞膜表面的蛋白質組成,可以通過一系列的級聯(lián)機制形成膜攻復合物,殺傷靶細胞/病原體。這套系統(tǒng)可根據(jù)不同的級聯(lián)活化途徑,分為三類,分別為補體經典途徑、補體替代途徑和補體凝集素途徑。正常情況下,補體是參與破壞或清除病原微生物及異常細胞的重要機制,但過度激活也會作用于機體自身導致政策器官及組織的損傷。
多重打擊學說提示了補體激活貫穿于IgA腎病發(fā)生發(fā)展的全過程。且近年來全基因組關聯(lián)研究(GWAS)發(fā)現(xiàn)IgA腎病的易感基因位于補體活化的調控區(qū)域。補體系統(tǒng)在IgA腎病的作用逐漸引起了人們的重視。
研究進展較快的補體抑制劑包括因子B抑制劑Iptacopan、抗MASP-2單抗Narsoplimab、靶向C5蛋白RNAi療法Cemdisiram、抗MASP-2單抗CM338以及抗C5單克隆抗體依庫珠單抗。
Iptacopan(LNP023)是諾華研制的首個口服補體系統(tǒng)調節(jié)因子B靶向抑制劑,通過抑制B因子阻斷旁路途徑放大循環(huán),減少尿液中的蛋白質(蛋白尿),有望成為第一個可延緩IgA腎病病情進展到透析的靶向藥物。
MASP-2是另一個有望用于IgA腎病治療的新靶點,是補體系統(tǒng)凝集素通路中的效應酶及關鍵介體,而凝集素通路是激活補體系統(tǒng)的主要通路之一,主要由組織損傷和微生物感染激活。抑制MASP-2可能不會影響經典的補體途徑,從而避免對其他免疫應答的干擾。
目前進度最快的是Omeros的MASP-2單抗Narsoplimab,已經向美國FDA遞交造血干細胞移植相關的血栓性微血管病的BLA申請,正在開展IgA腎病治療的臨床III期試驗。值得關注的是康諾亞生物研發(fā)的CM338也是一款靶向MASP-2的人源化高效拮抗性抗體,目前已進入臨床II期階段。
除補體研發(fā)路徑外,去年2月,IgA腎病領域迎來了首個非免疫抑制療法。Travere/CSL聯(lián)合開發(fā)的雙重內皮素血管緊張素受體拮抗劑(DEARA)Sparsentan獲美國FDA加速批準上市。Sparsentan通過阻斷內皮素A(ETA)受體和血管緊張素II受體,防止腎小球硬化和系膜細胞增速,并減少蛋白尿產生。III期PROTECT研究顯示,Sparsentan給藥36周患者UPCR降低了49.8%。
聚焦國內市場,云頂新耀License-in的耐賦康(Nefecon)已經在去年于國內獲批上市,是最先布局IgA腎病賽道的國內藥企。榮昌生物的泰它西普治療IgA腎病的美國的臨床III期研究已于2022年11月開始開展,國內臨床III期也正在準備。就在五一假期之前,恒瑞醫(yī)藥的1類新藥SHR-2173注射液獲得臨床試驗默示許可,適應癥為IgA腎病。
此外,國內布局者還包括智康弘仁、翰森制藥、星浩澎博、海思科等等。
需求極度不滿足的現(xiàn)狀下,IgA腎病如同一座富礦等待被挖掘。不過這座礦藏埋得足夠深,目前依舊無法窺探其全貌。
編者按:本文轉載自微信公眾號:醫(yī)曜(ID:yiyao-jinduan006),作者:黃仲平
前瞻經濟學人
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