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禮來(lái)為何是醫(yī)藥第一股?

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20 醫(yī)曜 ? 2024-07-15 19:07:02  來(lái)源:醫(yī)曜 E5446G0

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(圖片來(lái)源:攝圖網(wǎng))

作者|青櫟 來(lái)源|醫(yī)曜(ID:yiyao-jinduan006)

世人皆知“藥王”禮來(lái)是以GLP-1發(fā)家,但卻鮮有人知曉,禮來(lái)近9000億美元市值背后,其阿爾茲海默癥(簡(jiǎn)稱AD)的研究也貢獻(xiàn)了不低的市場(chǎng)估值。

禮來(lái)之所以能夠在市值上領(lǐng)先于諾和諾德,除減肥神藥替爾泊肽的加速放量外,更核心的原因在于長(zhǎng)久以來(lái)在AD領(lǐng)域的持續(xù)鉆研。實(shí)際上,在過(guò)去五年中,每當(dāng)禮來(lái)在AD領(lǐng)域有所突破后,都會(huì)提振公司股價(jià)的上漲。

7月2日,禮來(lái)研發(fā)的Kisunla(Donanemab)獲FDA批準(zhǔn)用于治療早期癥狀性阿爾茨海默病,正式踏入了AD這個(gè)千億美元潛力市場(chǎng)的大門(mén),并將與渤健展開(kāi)正面交鋒。禮來(lái)終于揮出了手中的“第二把劍”。

01

挑戰(zhàn)風(fēng)車的騎士

禮來(lái)布局AD,這曾被視為是一個(gè)“唐吉坷德”式的行為。

盡管AD已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)百余年,但人類卻始終無(wú)法找到攻克它的方式。目前,全球約有5000萬(wàn)AD患者,隨著全球人口老齡化的加劇,預(yù)計(jì)到2050年時(shí),這個(gè)數(shù)字將會(huì)達(dá)到1.3億。隨著年紀(jì)的增長(zhǎng),罹患AD的概率越高,85歲老人患AD的概率超過(guò)30%。可以說(shuō),AD是一個(gè)與我們每一個(gè)人都息息相關(guān)的疾病。

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圖:衰老與阿爾茨海默病,來(lái)源:西部證券

在2021年之前,美國(guó)FDA僅批準(zhǔn)過(guò)6種治療AD的藥物,且這些藥物都只能改善患者的癥狀,不能減輕AD的病理性變化,更不能逆轉(zhuǎn)或減緩已經(jīng)發(fā)生的疾病進(jìn)程,此外這些藥物還存在諸多的副作用。

龐大的用戶基數(shù),神秘的發(fā)病機(jī)制,激發(fā)了無(wú)數(shù)科學(xué)家的好勝心,因此攻克AD也成為醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)極為重要的一個(gè)課題。為了找到問(wèn)題的答案,無(wú)數(shù)藥企投入大量的時(shí)間與金錢(qián),但最終卻始終沒(méi)有收獲,甚至連其發(fā)病理論都難以摸清,因此AD一度被稱為藥企“研發(fā)黑洞”。

在這一眾藥企中,禮來(lái)可謂是最執(zhí)著的一個(gè)。早在上世紀(jì)90年代,禮來(lái)就開(kāi)始投身于AD藥物研發(fā)。

1992年,英國(guó)科學(xué)家約翰·哈迪在《‌科學(xué)》‌雜志上發(fā)表了“Aβ級(jí)聯(lián)假說(shuō)”。這種假說(shuō)認(rèn)為Aβ沉積是一系列分子事件的主要觸發(fā)因素,這些事件導(dǎo)致產(chǎn)生過(guò)度磷酸化tau蛋白寡聚體,從而導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡機(jī)制的激活,最終導(dǎo)致AD發(fā)生。在這套理論體系下,“Aβ是殺手,tau是吸煙槍,神經(jīng)元是受害者”。

“Aβ級(jí)聯(lián)假說(shuō)”給AD藥物研發(fā)提供了新的思路,禮來(lái)科學(xué)家根據(jù)這一假說(shuō),設(shè)計(jì)了一種針對(duì)可溶性β-淀粉樣蛋白的單克隆抗體——Solanezumab,并在2002年于《Nature Neuroscience》中公開(kāi)了他們的研究成果。然而,在經(jīng)歷十年的漫長(zhǎng)臨床研究后,這款藥物還是在2012年被證實(shí)無(wú)效,最終倒在III期臨床試驗(yàn)中。

面對(duì)失敗,禮來(lái)并未完全喪失信心,他們認(rèn)為Solanezumab的機(jī)制沒(méi)有問(wèn)題,雖然無(wú)法治療輕中度AD患者,但可能對(duì)處于疾病早期階段的AD患者有效。于是禮來(lái)啟動(dòng)了新的臨床研究,在那些大腦中已出現(xiàn)β-淀粉樣蛋白斑塊但尚未出現(xiàn)癥狀的早期AD病患者身上測(cè)試Solanezumab,共1100名患者接受Solanezumab或安慰劑治療4.5年。

現(xiàn)實(shí)總是殘酷的。2016年11月,禮來(lái)公布臨床試驗(yàn)結(jié)果:Solanezumab并沒(méi)能達(dá)到預(yù)期的理想效果,最終試驗(yàn)失敗。到此時(shí)為止,禮來(lái)已經(jīng)合計(jì)為Solanezumab投入了超30億美元,然而卻換來(lái)了個(gè)寂寞,消息傳出后禮來(lái)股價(jià)當(dāng)日重挫16%。再加上當(dāng)時(shí)禮來(lái)核心藥物胰島素銷量下降,市場(chǎng)中甚至傳出禮來(lái)將被其他巨頭吞并的傳聞。

Solanezumab只是無(wú)數(shù)AD藥物研發(fā)失敗的一個(gè)縮影。根據(jù)美國(guó)藥物生產(chǎn)與研發(fā)協(xié)會(huì)發(fā)布的研究報(bào)告,2000-2017年,全球累計(jì)投入在AD上的研發(fā)費(fèi)用投入超過(guò)6000億美元,失敗的臨床藥物超過(guò)300種,失敗率高達(dá)99.6%,其中不乏默沙東、輝瑞、羅氏等跨國(guó)大藥企的慘敗。

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圖:近十年全球部分失敗的AD藥物,來(lái)源:凱萊英

面對(duì)AD這個(gè)“研發(fā)黑洞”,禮來(lái)坦然接受了Solanezumab的失敗,但卻并沒(méi)有放棄對(duì)于這一疾病的研發(fā)。在Donanemab獲批之前,禮來(lái)已經(jīng)在AD適應(yīng)癥上投入超過(guò)80億美元的研發(fā)費(fèi)用。

02

禮來(lái)AD策略:管線“賽馬”

禮來(lái)深知AD領(lǐng)域的困難,因此它并沒(méi)有將全部資源梭哈在Solanezumab之上,而是采取了產(chǎn)品“賽馬”的矩陣布局方式。

除了Solanezumab,禮來(lái)還同時(shí)布局了Donanemab、Semagacestat、Lanabecestat和Remternetug等幾款A(yù)D藥物。雖然其中的Semagacestat和Lanabecestat分別于2010年和2018年宣告失敗,讓禮來(lái)公司內(nèi)部對(duì)是否要堅(jiān)持“Aβ級(jí)聯(lián)假說(shuō)”路線產(chǎn)生動(dòng)搖,但最終禮來(lái)還是選擇了堅(jiān)持。在汲取失敗經(jīng)驗(yàn)后,禮來(lái)將研發(fā)重點(diǎn)轉(zhuǎn)向清除沉積斑塊的抗體,而Donanemab就是這樣一款產(chǎn)品。

在禮來(lái)AD研發(fā)體系中,Ronald DeMattos博士是關(guān)鍵人物。他于2002年加入公司,投身于Solanezumab的研發(fā)工作。在研發(fā)Solanezumab的同時(shí),DeMattos博士就著手開(kāi)始研究Solanezumab的“升級(jí)版本”。在研究的過(guò)程中,DeMattos博士在淀粉樣斑塊中發(fā)現(xiàn)了一種特定的環(huán)狀結(jié)構(gòu)N3pG,這為藥物靶向遞送提供了關(guān)鍵的靶點(diǎn),新的抗體Donanemab就此誕生。

盡管禮來(lái)找到了最終的目標(biāo),但驗(yàn)證Donanemab的過(guò)程還是充滿坎坷。

臨床前階段還算順利,DeMattos花費(fèi)了4年時(shí)間,培育出斑塊水平與患病人群相似的小鼠,Donanemab成功使小鼠大腦中的淀粉樣斑塊水平急劇下降。

可到了2011年,Donanemab開(kāi)始進(jìn)入臨床I期,但來(lái)自第一階段的數(shù)據(jù)卻讓這個(gè)項(xiàng)目險(xiǎn)些流產(chǎn)。數(shù)據(jù)顯示,超過(guò)90%的患者都對(duì)Donanemab產(chǎn)生了抗藥抗體,研究人員擔(dān)心這種免疫反應(yīng)會(huì)阻礙藥物進(jìn)入大腦。

好在禮來(lái)通過(guò)放射性分子結(jié)合PET掃描的方法檢測(cè)沉積斑塊,發(fā)現(xiàn)該藥物并沒(méi)有受到免疫反應(yīng)的影響,單次輸注Donanemab 即可減少患者腦部的沉積斑塊,多次給藥的許多患者腦部斑塊完全被清除。這一結(jié)果讓禮來(lái)的研發(fā)人員無(wú)比振奮,開(kāi)始全力推動(dòng)Donanemab上市。

2021年1月,禮來(lái)宣布順利地完成II期臨床試驗(yàn),結(jié)果顯示,Donanemab在18個(gè)月內(nèi)將某些早期阿爾茨海默病患者的認(rèn)知和功能下降速度減緩了35%。但由于其二期臨床試驗(yàn)入組患者僅有94人,而FDA特別要求禮來(lái)提供至少100名接受過(guò)12個(gè)月持續(xù)治療的患者數(shù)據(jù),因此Donanemab被拒絕提前批準(zhǔn)。

然而,此時(shí)衛(wèi)材和渤健聯(lián)合開(kāi)發(fā)的AD新藥侖卡奈單抗(Leqembi)于2023年1月獲得FDA加速批準(zhǔn),7月獲FDA完全批準(zhǔn),成為全球首個(gè)能延緩AD進(jìn)程的藥物。雖然禮來(lái)未能在“FIC”競(jìng)爭(zhēng)中取勝,但“后發(fā)先至”卻是其一貫的戰(zhàn)略。

2023年7月,禮來(lái)宣布了Donanemab的最新完整III期臨床數(shù)據(jù)。與安慰劑相比,接受Donanemab治療18個(gè)月內(nèi),早期患者的認(rèn)知與功能下降速度減緩了35%。在輕度認(rèn)知功能障礙的患者中效果更加明顯,減緩幅度超過(guò)了50%,并且72%的患者在使用該藥物一年左右就可以基本清除所有斑塊。

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圖:Donanemab的III期臨床數(shù)據(jù),來(lái)源:太平洋證券

從臨床研究數(shù)據(jù)來(lái)看,Donanemab的療效更優(yōu)于Leqembi。Leqembi在18個(gè)月內(nèi)使阿爾茨海默病患者的認(rèn)知和功能下降速度減緩了27%。且Leqembi是每?jī)芍芙o藥一次,Donanemab每四周給藥一次。

與其說(shuō)Donanemab是在療效上勝過(guò)了Leqembi,倒不如說(shuō)禮來(lái)在AD領(lǐng)域的準(zhǔn)備更加充分。

03

AD新王登基?

基于優(yōu)異的III期臨床數(shù)據(jù),禮來(lái)于2023年第二季度再次向FDA遞交了Donanemab的上市申請(qǐng)。

FDA本應(yīng)在今年第一季度對(duì)該申請(qǐng)作出審批決定,但在今年3月8日,F(xiàn)DA決定推遲Donanemab藥物的上市批準(zhǔn),并將組織外部專家會(huì)議討論該藥物的安全性和有效性,為該藥上市蒙上了陰影,當(dāng)天禮來(lái)股價(jià)跌了2.31%。III期臨床數(shù)據(jù)顯示,31.4%受治療者出現(xiàn)了大腦微出血,明顯高于安慰劑組的13.6%,另外有3名實(shí)驗(yàn)患者的死亡與治療有關(guān)。

直至今年6月10日,F(xiàn)DA 獨(dú)立科學(xué)顧問(wèn)委員會(huì)進(jìn)行審查,根據(jù)II期和III 期臨床試驗(yàn)的結(jié)果,委員會(huì)就兩個(gè)具體問(wèn)題進(jìn)行了投票。最終,委員會(huì)以11:0的票數(shù)一致贊同該藥物的有效性,并一致贊同其獲益大于風(fēng)險(xiǎn)。至此,禮來(lái)守得云開(kāi)見(jiàn)月明。

7月2日,禮來(lái)宣布新藥Donanemab獲FDA批準(zhǔn),用于治療早期癥狀性AD,包括輕度認(rèn)知障礙(MCI)患者及患有輕度癡呆階段的AD患者。Donanemab的成功獲批為AD患者提供了一種新的治療選擇,再次驗(yàn)證了Aβ假說(shuō)的有效性,鼓舞了正在研究的AD治療藥物項(xiàng)目,為未來(lái)基于β淀粉樣蛋白的藥物研發(fā)指明了方向。

同時(shí),Donanemab獲批意味著禮來(lái)三十余年來(lái)在AD領(lǐng)域的持續(xù)投入初次獲得回報(bào)。與Leqembi相比,Donanemab是首個(gè)且唯一有限療程的淀粉樣斑塊靶向療法,當(dāng)患者達(dá)到一定的淀粉樣斑塊清除率,即可停止用藥,Leqembi則沒(méi)有相關(guān)停藥方案。目前Donanemab美國(guó)售價(jià)為695.65美元/瓶,單年治療費(fèi)用為3.2萬(wàn)美元;相比之下,Leqembi年治療費(fèi)用為2.65萬(wàn)美元。

今年一季度,Leqembi實(shí)現(xiàn)營(yíng)收1900萬(wàn)美元,遠(yuǎn)高于分析師平均預(yù)期的 700 萬(wàn)美元,這款藥物或?qū)⒊蔀椴辰∥磥?lái)的營(yíng)收支柱。數(shù)據(jù)更好的Donanemab無(wú)疑潛力更大,甚至有機(jī)會(huì)成為一款藥王級(jí)產(chǎn)品,極有可能成為下一個(gè)類似減肥藥(GLP-1)的熱點(diǎn)。

更為關(guān)鍵的是,Donanemab還只是禮來(lái)邁向AD領(lǐng)域的第一步,后續(xù)禮來(lái)仍有多款矩陣產(chǎn)品正在推進(jìn)中,禮來(lái)不會(huì)滿足于階段性的勝利,它會(huì)繼續(xù)不斷對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行升級(jí)迭代。

Remternetug就是禮來(lái)開(kāi)發(fā)的另一款A(yù)D藥物,即下一代N3pG淀粉樣蛋白抗體,該藥物采用靜脈注射、皮下給藥等靈活給藥方式。I期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示,Remternetug可快速清除斑塊,給藥169天后,24例受試者中有18例淀粉樣蛋白實(shí)現(xiàn)了清除,預(yù)計(jì)2025年10月完成III期試驗(yàn)。

如今的“藥王”禮來(lái)手中已經(jīng)握著兩把劍,一把是“GLP-1”藥物,在糖尿病領(lǐng)域和減肥領(lǐng)域大殺四方,讓后來(lái)者難以望其項(xiàng)背;另一把就是AD治療藥物,艱難打磨三十余年,在利劍出鞘的那一刻,短期內(nèi)恐難有人撼動(dòng)禮來(lái)醫(yī)藥王者之位。

編者按:本文轉(zhuǎn)載自微信公眾號(hào):醫(yī)曜(ID:yiyao-jinduan006),作者:青櫟 

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