中國雙抗投資地圖2024

 作者|趙言午 來源|醫(yī)曜

默沙東再次對中國創(chuàng)新藥資產(chǎn)出手，這一次瞄準(zhǔn)的不再是ADC藥物，而是雙抗藥物。

8月9日，默沙東與同潤生物達成BD交易，以7億美元首付款的價格，拿下了CD3/CD19雙抗藥物CN201的全球權(quán)益。這也是繼百利天恒之后，中國創(chuàng)新藥license-out第二高的首付款。

圖：中國雙抗管線BD一覽，來源：錦緞研究院

無論是之前百利天恒的BL-B01D1，還是同潤生物的CN201，它們都是基于雙抗平臺的技術(shù)。算上2022年以5億美金首付款授權(quán)給Summit公司的AK112，雙抗平臺屢現(xiàn)大交易。

中國雙抗資產(chǎn)接連獲得MNC的青睞，這與前兩年MNC掃貨中國ADC如出一轍。中國雙抗管線，似乎開始接替ADC，成為全球大藥企最關(guān)注的前沿資產(chǎn)。

01

中國資產(chǎn)嶄露頭角

截至目前，全球共有15款雙抗藥物曾獲批上市，除首款雙抗產(chǎn)品Catumaxomab因市場表現(xiàn)不佳退市外，其他14款產(chǎn)品均正常銷售。其中就包括康方生物獲批上市的兩款雙抗產(chǎn)品，中國創(chuàng)新藥公司已經(jīng)在全球雙抗賽道中占據(jù)一席之地。

2024年上半年，全球雙抗藥物市場銷售額超60億美元，這還是在沒有考量很多2023年剛進入商業(yè)化階段潛力產(chǎn)品的情況下。也就是說，全球雙抗藥物市場規(guī)模將在2024年首次突破百億美元大關(guān)。

圖：全球已上市雙抗藥物一覽，來源：錦緞研究院

復(fù)盤全球雙抗藥物發(fā)展之路，商業(yè)化進程并不平坦。Catumaxomab作為全球首款上市的雙抗藥物，用于治療EpCAM陽性腫瘤引起的惡性腹水，率先在癌癥領(lǐng)域開啟了雙抗治療時代。然而，這款藥物售價高昂，副作用大，幾乎沒有市場。2014年被停止銷售，最終在2017年6月正式退市。

受限于首款雙抗藥物孱弱的市場表現(xiàn)，動搖了藥企在雙抗賽道中的信心。至2020年之前，全球也僅有兩款雙抗藥物上市，分別是2014年上市的Blinatumomab和2017年上市的Emicizumab。

不過這兩款上市的雙抗產(chǎn)品很快向市場證明，不是雙抗平臺不給力，而是Catumaxomab做得太差勁。安進Blinatumomab營收一路增長，有望在今年突破10億美元大關(guān)；羅氏Emicizumab營收更是突破50億美元，成為藥王級別的產(chǎn)品。

受這兩款雙抗產(chǎn)品帶動，藥企開始重新關(guān)注雙抗平臺，尤其是2022年更是成為雙抗藥物的爆發(fā)之年，僅當(dāng)年就有5款產(chǎn)品獲批上市。此后，每年均有數(shù)款產(chǎn)品獲批，雙抗賽道真正進入了活躍期，就連早已退市的Catumaxomab，也在凌騰醫(yī)藥的臨床管線上又起死回，重啟了惡性腹水適應(yīng)癥研發(fā)，還試圖向胃癌和膀胱癌適應(yīng)癥擴展。

值得一提的是，雙抗并非聚焦于癌癥技術(shù)平臺，除了在癌癥領(lǐng)域表現(xiàn)出節(jié)節(jié)攀高的獲批數(shù)量外，在非癌領(lǐng)域市場顯得異?；钴S。2024年4月，Nature刊發(fā)了CD19/CD3雙抗Blinatumomab成功治療6名難治性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的研究，為雙抗市場又打開了一扇大門。

默沙東巨額拿下CN201的原因，除了看中CN201在惡性腫瘤患者中具有良好的治療前景外，更重要的是，早期臨床數(shù)據(jù)已有力證明CN201對于靶向并耗竭循環(huán)B細胞和組織B細胞具備潛力，默沙東將研究其自免疾病新型可擴展療法的潛力。

雙抗藥物的路越走越寬，這也是為何MNC將被目光聚焦于中國雙抗資產(chǎn)的原因。

02

康方生物：敢與藥王試比高

康方生物無疑是國內(nèi)雙抗龍頭，已獲批上市了卡度尼利和依沃西兩款雙抗藥物，且每款都有全球首發(fā)的頭銜?？ǘ饶崂侨蚴讉€腫瘤免疫治療雙抗新藥；依沃西是全球首個獲批上市的“腫瘤免疫+抗血管生成”機制的雙抗新藥。

基于雙抗藥物的放量，康方生物業(yè)績也迎來了暴漲時代。2023年總收入為45.26億元，同比增長達440%，其中開坦尼（PD-1/CTLA-4）2023年銷售額為13.58億元，占產(chǎn)品總銷售額83%，不僅抵消了其他產(chǎn)品51%的銷售額下滑，還為總銷售額帶來高達48%的正增長。

圖，康方生物業(yè)績一覽，來源：康方生物

除商業(yè)化層面的成功外，康方生物亦是BD出海的大贏家之一。依沃西（PD-1/VEGF）還未上市，就在2022年底成功BD給了美股公司Summit，僅首付款就高達5億美元。也正是憑借依沃西的海外權(quán)益，Summit在美股中重新煥發(fā)活力，今年股價暴漲僅350%。

今年5月底，康方生物發(fā)布依沃西Ⅲ期研究HARMONi-2臨床結(jié)果，再次將雙抗藥物推向高潮。數(shù)據(jù)顯示，依沃西單藥對比K藥單藥一線治療PD-L1表達陽性（PD-L1 TPS≥1%）的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者，達到無進展生存期（PFS）的主要研究終點，獲決定性勝出陽性結(jié)果，成為全球首個且唯一在Ⅲ期單藥頭對頭臨床研究中證明療效顯著優(yōu)于K藥的藥物。

隨即，Summit在2024年6月與康方生物修訂許可協(xié)議，在原美國、加拿大、歐洲及日本的許可地區(qū)基礎(chǔ)上，擴大至中美洲、南美洲、中東及非洲地區(qū)。根據(jù)新修訂協(xié)議，康方生物可獲得7000萬美元首付款和里程碑款，以及銷售提成。

除兩款已經(jīng)上市的藥物外，康方生物還有多款潛在全球首創(chuàng)或同類最佳的雙抗藥物，包括AK129（PD-1/LAG-3）、AK130（TIGIT/TGF-β）、AK131（PD-1/CD73）和AK132（Claudin18.2/CD47）。

03

百利天恒：玩出多抗新花樣

雙抗是腫瘤免疫的迭代產(chǎn)品，ADC是化療的迭代產(chǎn)品，而免疫治療+ADC是未來腫瘤聯(lián)合治療的核心方向之一。當(dāng)多數(shù)藥企還在嘗試開展雙抗與ADC聯(lián)合治療時，百利天恒已在雙抗技術(shù)基礎(chǔ)上研發(fā)雙抗ADC，創(chuàng)下出海首付款之最的雙抗ADC藥物BL-B01D1，正是基于其自研的雙抗SI-B001研制而來。

2024年7月，BL-B01D1治療晚期實體瘤I期臨床研究結(jié)果在國際頂級雜志《柳葉刀腫瘤》發(fā)表，在既往治療失敗的多種實體腫瘤患者中均表現(xiàn)出突破性療效，特別是在多藥耐藥后晚期肺癌和鼻咽癌上，客觀緩解率（ORR）是目前所有治療藥物中最高的。

臨床數(shù)據(jù)顯示，在EGFR突變非小細胞肺癌患者中，BL-B01D1客觀緩解率（ORR）達52.5%，疾病控制率（DCR）達87.5%，而目前標(biāo)準(zhǔn)治療ORR為26.7%—48.1%；在EGFR野生型非小細胞肺癌患者中，BL-B01D1的ORR達30.6%，DCR達87.1%，而目前標(biāo)準(zhǔn)治療藥物有效率僅為16.6%；在鼻咽癌患者中，BL-B01D1的ORR達37.8%，DCR達100%，而標(biāo)準(zhǔn)治療ORR為23.5%—37.6%。

據(jù)百利天恒官網(wǎng)顯示，BL-B01D1針對非小細胞肺癌、小細胞肺癌、鼻咽癌、食管鱗癌、乳腺癌等多種癌癥開展了單藥及聯(lián)合用藥的11項臨床試驗，其中，EGFR突變型非小細胞肺癌、EGFR野生型非小細胞肺癌、鼻咽癌、食管鱗癌、三陰乳腺癌、HER2-HR+乳腺癌等6項臨床試驗已處于Ⅲ期階段。

圖：BL-B01D1臨床試驗開展情況，來源：百利天恒官網(wǎng)

既然雙抗能成藥，那么多抗理論上也行得通，百利天恒除了在研的SI-B001、SI-B003等雙抗外，又開發(fā)了GNC-038、GNC-039和GNC-035等3款全新機制創(chuàng)新藥，目前均已進入Ⅰ期臨床試驗階段，該3款新藥是全球前3個進入臨床研究階段的四體分子，此外，還有3款未披露靶點的多抗藥物處于臨床前階段。

圖：百利天恒多抗臨床管線，來源：公司官網(wǎng)

在雙抗的賽道上，百利天恒不僅從雙抗升級到多抗，且與ADC融合開發(fā)雙抗ADC，在臨床開發(fā)上，又進行雙抗ADC（BL-B01D1）和雙抗（SI-B003）用于多種癌癥的臨床試驗，堪稱最具備想象空間的選手。

04

同潤生物：起得早又趕得巧

同潤生物是藥明生物在2018年孵化成立的biotech藥企。據(jù)CDE官網(wǎng)顯示，其從成立以來一共進行了CN201、CN202、CN401和CN1等4款1類新藥的臨床試驗。

在創(chuàng)新藥寒冬的持續(xù)下，包括MNC在內(nèi)的藥企均受到較大的資金壓力，砍管線成了應(yīng)對寒冬的必要手段，同潤生物也不例外。據(jù)潤生物官網(wǎng)顯示，其目前的臨床管線上僅剩下CN201和CN808002等兩款產(chǎn)品，除了CN201處于臨床試驗階段外，CN808002仍處于臨床前階段。

圖：同潤生物臨床管線，來源：公司官網(wǎng)

安進的Blinatumomab作為全球首款且唯一獲批的CD3/CD19雙抗，至今已過去十年，但仍未有相同靶點的雙抗獲批上市。雖然安進經(jīng)營該款藥物十年，才有機會將其孵化成“十億美元分子”，但Blinatumomab自上市以來的市場表現(xiàn)非常穩(wěn)定，年度銷售額一直持續(xù)增長，這也為CD3/CD19靶點留下了良好的印象。

國內(nèi)CD3/CD19雙抗管線本就不多，而作為在該賽道“起床”最早的同潤生物，在應(yīng)對創(chuàng)新藥寒冬的管線調(diào)整上，最終只保留了CN201。2024年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會上，同潤生物公布了CN201治療復(fù)發(fā)/難治性成人急性B淋巴細胞白血?。≧/R B-ALL）Ⅰ期研究結(jié)果。

臨床數(shù)據(jù)顯示，在目標(biāo)劑量達到20 mg及以上的劑量組，總緩解率達70%以上，且獲得緩解的患者90%以上為MRD陰性。此外，在安全性方面，總體CRS發(fā)生率不到30%，且以1或2級為主，3級CRS發(fā)生率為3.9%，無4級以上CRS發(fā)生，入組的51例成人患者，尚未出現(xiàn)ICANS。

對比Blinatumomab治療R/R B-ALL患者需24 h持續(xù)靜脈輸注，共28天的給藥方式，CN201因增加了Fc段，半衰期較長，每周只需給藥一次，且每次只需持續(xù)2—3h左右，患者依從性得到了顯著提高。

優(yōu)異的臨床數(shù)據(jù)和顛覆市場現(xiàn)有CD19/CD3雙抗給藥方式的“臨門一腳”，讓急于布局自免領(lǐng)域的默沙東看中了CN201。

05

信達生物：鐵樹何時開花？

信達生物是國內(nèi)最早布局雙抗管線的藥企之一，但卻并沒有實際成績。

尤其是這些年信達生物在雙抗上的布局，略顯浮躁。對比2021年以來年報中臨床管線規(guī)劃，不難看出信達生物在雙抗布局上的彷徨。2021年報顯示，信達共有6款雙抗管線；而2022年報中，IBI-321、IBI-319和IBI-315消失不見；2023年報中，之前的IBI-323又消失不見。

圖：信達生物雙抗管線產(chǎn)品變化，來源：錦緞研究院

加上在2021年消失不見的IBI-318，信達生物一共砍掉了5個雙抗管線產(chǎn)品。更有意思的是，信達生物砍雙抗管線的同時，可整體雙抗管線布局卻是增加的。2022年和2023年增加的4款雙抗產(chǎn)品中，除了三抗IBI3003用于治療腫瘤領(lǐng)域，其他3款分布在眼科和自免領(lǐng)域，而此前，其雙抗布局為單一的腫瘤領(lǐng)域。

信達之所以這么做，或許是看到了羅氏Faricimab的潛力。Faricimab首個不完整年度的銷售額就達到了6.88億美元，今年上半年更是創(chuàng)下21.54億美元的銷售佳績，這讓信達生物也看到了VEGF雙抗在眼科領(lǐng)域的巨大前景。為了在眼科雙抗賽道上分一杯羹，信達雙抗注意力也逐漸從腫瘤轉(zhuǎn)移到眼科。

文轉(zhuǎn)載自微信公眾號：醫(yī)曜(ID：)，作者：趙言午