干細胞療法，“永生”之舟？

（圖片來源：攝圖網(wǎng)）

作者|青櫟 來源|醫(yī)曜

生老病死是任何人都無法逃脫的自然法則。無數(shù)帝王為了實現(xiàn)永生的夙愿，不惜煉丹試藥，但最終都只不過是過眼云煙。

盡管目前的科技水平無法使人類達到長生不老的地步，但科學的進步促使人類壽命不斷增加也是不爭的事實。如果科技帶來的延壽速度快于自然衰老的速度，那么就相當于達到了“生命逃逸速度”，也就是說人類將在不斷延壽的過程中達到永生。

一場關于“永生”的全球競賽，其實早已拉開序幕。

01

重建生命的神奇“魔法”

干細胞是一類具有自我復制和多向分化潛能的細胞群體，被醫(yī)學界稱為“萬用細胞”，主要來源于臍帶血、骨髓、外周血、胚胎及牙髓等，在特定的條件或者特定的信號誘導下能夠分化成多種功能細胞或組織器官。

追根溯源，最早提出“干細胞”一詞的是德國生物學家Ernst Haeckel，他于1868年首次用其來描述受精卵產(chǎn)生生物體所有細胞的特性。基于此，醫(yī)學界逐漸開始嘗試利用干細胞進行治療，也就是利用干細胞或干細胞衍生的細胞，以特殊技術(shù)移植到體內(nèi)替代或分泌活性因子修復病人受損的細胞、組織或器官。

盡管人類很早就進行了嘗試，但直至90年后才真正地取得了實質(zhì)性的進展。1958年，法國腫瘤學家George Mathe首次進行了一次異體干細胞移植，使用骨髓移植治療了6名意外暴露于放射性物質(zhì)的研究人員，其中有5例獲得成功。

正是這一里程碑式的案例，讓業(yè)界看到了干細胞療法的真正價值。十年后的1968年，Gatti等人成功地為一位重癥聯(lián)合免疫缺陷患兒實施了HLA相合的同胞間骨髓移植，自此之后干細胞療法便開始駛?cè)氚l(fā)展快車道。

然而，干細胞療法一直因倫理問題而受到大眾的質(zhì)疑。一些人認為人類胚胎從受精那一刻起就擁有與成人相同的權(quán)利，因此使用人類胚胎進行研究是不道德的。

直到2007年，日本科學家山中伸彌使用人皮膚細胞經(jīng)重編程獲得了具有分化潛能的誘導多能干細胞（iPSCs），該研究一定程度緩和了胚胎干細胞研究涉及的宗教、倫理問題，并于2012年獲得了諾貝爾醫(yī)學或生理學獎。

由于干細胞種類繁多，與之對應的治療機理也各不相同，大體可以分為以下三類：

◆體內(nèi)分化，體內(nèi)治療

在體外進行簡單分離后，將干細胞直接移植入體內(nèi)修復損傷部位。臨床上主要用于放/化療之后補充造血干細胞，進而重塑整個造血系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)。

◆體外分化，替代治療

通過體外大量擴增并誘導分化，將干細胞變成特定的功能細胞，再移植入體內(nèi)，對損傷部位修復。最具代表性的是多能干細胞治療，如利用誘導多能干細胞治療視網(wǎng)膜黃斑變性、帕森病、心臟衰竭、脊髓損傷等疾病。此外，這一原理還應用在很多干細胞衍生技術(shù)，如3D細胞打印技術(shù)、3D培養(yǎng)技術(shù)，微組織技術(shù)、類器官技術(shù)等。

圖：干細胞療法簡單示意圖

◆分泌效應，信號引導

大部分干細胞進入體內(nèi)并不會分化成損傷部位的細胞，而是通過分泌活性因(包括細胞因子、外囊泡等信號分子)，調(diào)節(jié)免疫或促進組織修復。例如，間充質(zhì)干細胞通過靜脈輸注后，一開始絕大部分都會滯留在肺部，之后部分細胞遷移至其他組織器官以及損傷部位，在過程中釋放各種活性因子(包括細胞因子，外囊泡等)。

以結(jié)果而論，干細胞療法無疑是成功的，為一些傳統(tǒng)醫(yī)學難以治愈的疑難病癥帶來了新的曙光。

如神經(jīng)系統(tǒng)疾病的帕金森病和阿爾茨海默病，就有希望通過干細胞分化為神經(jīng)細胞，替代受損的神經(jīng)元，有望改善患者的認知和運動功能；再比如心血管疾病領域，干細胞能夠分化為心肌細胞，修復受損的心肌組織；在糖尿病治療中，干細胞可分化為胰島細胞，分泌胰島素，為1型糖尿病患者提供一種潛在的根治方法，同時也有助于改善2型糖尿病患者的胰島功能。

干細胞，相當于對人體細胞的一次重構(gòu)，如果將人體的細胞全部替換，那是否就相當于一次新生呢？

02

全球研發(fā)熱潮

基于干細胞療法強大的應用潛力，這一賽道的關注度也在持續(xù)升高。

目前，根據(jù)發(fā)育階段來源可將干細胞分為胚胎干細胞、成體干細胞以及iPS干細胞三類。同時，根據(jù)分化潛能的大小，干細胞又可分為全能干細胞、多能干細胞和單能干細胞三類。

圖：干細胞療法分類，來源：民生證券

全能干細胞（如胚胎干細胞）可分化成為機體的任何細胞，分化潛力最大，無疑是人體最佳的修復材料。然而，卻受限于潛在的胚胎瘤風險和社會倫理問題。

因此，多能干細胞療法是當下干細胞研發(fā)的重點。雖然多能干細胞并沒有全能干細胞那樣強大的分化能力，但也具有多向分化潛能，尤其是間充質(zhì)干細胞更是現(xiàn)階段科學研究與臨床應用最多的干細胞。

據(jù)不完全統(tǒng)計，目前全球已上市的干細胞療法藥物共25款，其中有8款屬于間充質(zhì)干細胞療法，11款屬于造血干細胞療法，其中美國上市的藥品數(shù)量最多，共10款。在我國，造血干細胞被視為器官移植監(jiān)管，而不是作為藥物監(jiān)管，因此我們尋找這一原則，并不將造血干細胞療法計算在內(nèi)。

在研產(chǎn)品方面，根據(jù)智慧芽數(shù)據(jù)，截至2023年2月底，全球正在開發(fā)的干細胞療法藥物1041款，全球開展的臨床試驗1811項，其中臨床前246項，臨床I期95項，臨床II期76項，臨床III期26項。藥物類型上，間充質(zhì)干細胞療法占比高達60%，造血干細胞療法占比11.5%，誘導多能干細胞療法占比1.9%，神經(jīng)干細胞療法占比1.9%，其余干細胞療法占比24.7%。

從覆蓋的適應癥方面，目前的臨床研究涉及適應癥包括自身免疫性疾?。愶L濕關節(jié)炎、強直性脊柱炎、銀屑病、移植物抗宿主病）、代謝性疾病（糖尿病足潰瘍）、骨關節(jié)?。ü顷P節(jié)炎）、呼吸系統(tǒng)疾病（肺纖維化、肺損傷）、消化系統(tǒng)疾?。ǜ嗡ソ?、克羅恩病）、心腦血管疾?。X卒中）等病種，并仍在不斷擴展邊界。

從地區(qū)分布來看，美國擁有世界頂尖水平的高校、研究機構(gòu)及醫(yī)療機構(gòu)，是全球干細胞醫(yī)療第一大技術(shù)來源國，專利申請量占全球干細胞醫(yī)療專利總申請量的28%，一直占據(jù)著主導地位。同時，由于美國的私人醫(yī)療市場發(fā)達，為干細胞療法的商業(yè)化應用提供了廣闊的空間，全球獲批的臍血造血干細胞產(chǎn)品中，80％來自美國。

不過，由于嚴格的FDA審核要求，至今還沒有批準任何間充質(zhì)干細胞療法上市。相反歐洲、日本、韓國等國家和地區(qū)對于新興醫(yī)療技術(shù)和治療方法秉持著開放的態(tài)度，越來越多的干細胞產(chǎn)品成功上市。

今年7月，Mesoblast公司向FDA重新提交了Ryoncil的上市申請，用于治療類固醇難治性急性移植物抗宿主?。⊿R-aGVHD）的兒童，該申請的PDUFA日期為2025年1月7日。Ryoncil是一種間充質(zhì)干細胞，通過抑制T細胞增殖，和下調(diào)促炎細胞因子和干擾素的產(chǎn)生，來調(diào)節(jié)T細胞介導的炎癥反應。如果Ryoncil順利獲批，那么將成為美國第一類獲批的干細胞創(chuàng)新療法。

美國市場之外，韓國已經(jīng)批準5款間充質(zhì)干細胞療法，包括Queencell、Cupistem等；日本作為iPSC的開創(chuàng)者也緊隨其后，批準了3款間充質(zhì)干細胞療法，包括Temcell、Stemirac等；歐洲也批準了Holoclar和Alofisel兩款干細胞藥物。

以全球干細胞產(chǎn)業(yè)發(fā)展速度看，其并沒有遵循創(chuàng)新藥FDA“唯我獨尊”的趨勢，從原本美國一家獨大的局面開始朝著其他國家和地區(qū)均衡化的方向發(fā)展。這也從側(cè)面表明，全球各國對于干細胞療法的重視程度。

03

下一個必爭之地？

如果說未來有什么產(chǎn)業(yè)會如同“芯片”一樣成為大國博弈的焦點，干細胞療法在內(nèi)的生物技術(shù)絕對占有一席之地。

干細胞曾經(jīng)連續(xù)兩次被《科學》（Science）雜志列為世界十大科學問題之首，干細胞研究還曾在2007年和2011年獲得諾貝爾生理學和醫(yī)學獎。

通過研究干細胞不僅能夠攻克各種疾病、延緩衰老、增強免疫的潛力，而且還有助于深入了解生命的起源、發(fā)育以及疾病的發(fā)生發(fā)展過程，從而推動基礎醫(yī)學的發(fā)展，促進醫(yī)學技術(shù)的創(chuàng)新。

同時，干細胞產(chǎn)業(yè)涉及生物醫(yī)藥、醫(yī)療器械、健康管理等多個領域，是一個具有高附加值的產(chǎn)業(yè)。發(fā)展干細胞產(chǎn)業(yè)可以帶動相關產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，提升國家的產(chǎn)業(yè)競爭力，促進經(jīng)濟的可持續(xù)發(fā)展。因此，干細胞療法作為體現(xiàn)國家意志、服務國家需求、代表國家科技創(chuàng)新最高水平的戰(zhàn)略科技力量，越來越受到全球各個大國的重視。

美國為了維持其在干細胞療法領域的優(yōu)勢地位，曾在2022年9月，簽署《關于促進生物技術(shù)和生物制造創(chuàng)新以建立可持續(xù)、安全和有保障的美國生物經(jīng)濟的行政命令》，旨在保護核心技術(shù)，號召生物制造回流美國本土，以減少對外部的依賴。

特朗普的勝選，更是為干細胞療法在美國的發(fā)展打下一劑強心針。2018年，特朗普簽署了《嘗試權(quán)法案》，該法案旨在幫助絕癥患者獲得未經(jīng)美國 FDA 完全批準的藥物治療，其中也包括一些處于試驗階段的干細胞療法。在其首個總統(tǒng)任期內(nèi)，特朗普就通過國會演講等多種途徑表達了對干細胞治療的支持與認可。他還強調(diào)，F(xiàn)DA漫長且繁瑣的審批流程會阻礙許多研究成果應用到真正有需要的領域。

如今特朗普再次上臺，或?qū)⑦M一步提升干細胞療法的戰(zhàn)略地位，為其設置更為寬松的政策環(huán)境，同時可能繼續(xù)強化自身在醫(yī)院產(chǎn)業(yè)的霸主地位。

我國對干細胞療法也高度重視。早在2016年，就已經(jīng)把重點發(fā)展 “干細胞與再生醫(yī)學” 納入《“健康中國 2030”規(guī)劃綱要》之中。不僅如此，在《十四五規(guī)劃》里也清晰地將免疫細胞治療、干細胞治療、基因治療產(chǎn)品等列入了規(guī)劃內(nèi)容。

從科研資金支持上看，2016年—2022年，中央財政連續(xù)多年撥款總計近40億元，支持了眾多干細胞研究項目，涉及干細胞的基礎研究、臨床應用研究等多個方面，推動了干細胞療法的科研進展。

在監(jiān)管制度層面，為了激勵干細胞產(chǎn)業(yè)發(fā)展，我國干細胞政策實行了“雙軌制”，直接對標美國相關制度。在這種模式下，干細胞既能夠以醫(yī)療技術(shù)的形式申報備案，也可以當作藥品來申請上市，這大大加快了干細胞臨床轉(zhuǎn)化的速度。

政策和市場的雙向推動下，近年來，我國干細胞研究已躍居世界前列，在該領域論文發(fā)表數(shù)量及專利申請量已連續(xù)5年位居世界第二，干細胞備案項目和干細胞IND注冊受理項目數(shù)量成倍增長，通過新藥注冊申報途徑研發(fā)的干細胞臨床管線持續(xù)增加。

截至2023年底，我國已有106款干細胞藥物的臨床試驗申請獲得CDE受理，其中79款為默認許可。2024年8月底，北京藥監(jiān)局核發(fā)了全國首張干細胞藥物的《藥品生產(chǎn)許可證》，干細胞療法邁出了從研發(fā)到生產(chǎn)的關鍵一步。

干細胞療法正站在時代的風口浪尖，它承載著人類對健康和生命延續(xù)的無限憧憬。在全球競爭與合作的大舞臺上，各國都在這片充滿希望的領域里奮勇前行。無論是美國的戰(zhàn)略保護與推進，還是中國的積極投入與發(fā)展，都預示著干細胞療法將在未來全球生物醫(yī)藥版圖中占據(jù)關鍵地位。

編者按：本文轉(zhuǎn)載自微信公眾號：醫(yī)曜，作者：青櫟