白癜風的百億大藍海

作者|青櫟 來源|醫(yī)曜

白癜風，一個困擾1.2億人的“容顏殺手”。

傳奇巨星邁克爾?杰克遜用獨特的舞臺風格和無與倫比的音樂才華，征服了億萬歌迷。然而，其膚色戲劇性轉(zhuǎn)變卻成為大眾長期爭議與誤解的焦點。身為黑人的他，皮膚逐漸變白直至近乎全身皆白，彼時，諸多不實傳言甚囂塵上，指責他“背叛種族”，運用所謂“漂白”技術(shù)刻意改變膚色，搖身變?yōu)?ldquo;白人”。但真相卻是，邁克爾?杰克遜患上了嚴重“白癜風”，這一疾病早在70年代便纏上了他，致使他無奈只能借助濃妝來極力掩蓋皮膚的異樣。

時至今日，白癜風依舊是醫(yī)學領(lǐng)域尚未攻克的難題，全球發(fā)病率接近2%，僅我國就有近2000萬患者。尤其值得關(guān)注的是，這種疾病在青少年人群中高發(fā)，他們正處于成長關(guān)鍵期，白癜風致使他們在學業(yè)、社交、情感等多方面因病癥飽受誤解歧視，身心健康都遭受嚴重傷害。

無論是患者基數(shù)，還是對患者的傷害，攻克白癜風都將帶來極大的社會價值。

01

解構(gòu)白癜風

白癜風（Vitiligo）是一種因皮膚和毛囊內(nèi)的黑色素細胞內(nèi)酪氨酸酶活性降低或消失，而導致黑素顆粒生成減少或消失引起的局部性或泛發(fā)性脫色素病變，屬于慢性、系統(tǒng)性的常見皮膚病。

在臨床上，白癜風表現(xiàn)多為局限性或泛發(fā)性的皮膚黏膜色素全然脫失，常以一片或幾片邊界模糊的白色色素脫失斑片率先出現(xiàn)。多數(shù)患者無顯著自覺癥狀，然而隨著病情推移，形態(tài)與大小各異的皮損會逐步擴散。

白癜風不痛不癢，不會傳染，也不會影響到壽命，但卻對患者的容貌造成了巨大影響，堪稱“毀容性”皮膚病。如果白癜風病發(fā)在暴露部位，很有可能對患者心理健康造成巨大的影響。據(jù)美國皮膚病學會披露，白癜風患者患抑郁癥概率高達22%～31%，遠高于全球3.1%的平均水平。此外，白癜風患者紫外線防御能力弱，皮膚癌發(fā)病率較正常人高，隨著患者年齡增加，還容易引發(fā)自身免疫并發(fā)癥。

全球白癜風患病率接近2%，據(jù)估算全球白癜風患者人數(shù)高達1.2億，其中我國白癜風患者人數(shù)近2000萬人，且近年來患病率呈逐漸上升的趨勢。白癜風的發(fā)病沒有性別差異，任何年齡均可見，但多數(shù)發(fā)病于20歲之前的青少年時期，以我國為例，63.4%的患者是年齡小于20歲的青少年。

盡管患者有強烈的治療意愿，但至今還沒有一種確定的治療方法可以徹底治愈白癜風，主要原因是白癜風的病因尚不明確?，F(xiàn)代研究表明，白癜風發(fā)病機制錯綜復雜，涵蓋自身免疫學說、氧化應激學說、遺傳學說等。

在這些假說中，自身免疫學說是近年來的研究焦點，該學說指出白癜風由機體內(nèi) CD8+T 細胞對黑素細胞的殺傷所致。T淋巴細胞，尤其是細胞毒性CD8+T細胞會滲入皮膚的表皮與真皮交界處，持續(xù)侵襲健康區(qū)域的黑色素細胞，致使脫色區(qū)域持續(xù)擴大。

圖：白癜風免疫回路

氧化應激學說則認為黑素細胞內(nèi)的氧化與抗氧化平衡失調(diào)引發(fā)了白癜風。在白癜風患者體內(nèi)，受多種內(nèi)源性或外源性因素影響，抗氧化酶活性可能降低，或者活性氧生成過多，形成氧化應激狀態(tài)。這種狀態(tài)會進一步損害黑素細胞的DNA、蛋白質(zhì)與脂質(zhì)等生物大分子，導致黑素細胞凋亡或功能障礙。

學習得越多，越感覺到知識的匱乏。隨著越來越多研究的展開，單一學說已經(jīng)很難詮釋黑素細胞減少或消失的全貌，更多學者傾向于認為白癜風是多種因素協(xié)同作用的結(jié)果。其中，氧化應激是關(guān)鍵的起始因素，它介導黑素細胞內(nèi)在損傷，激活皮膚局部固有免疫反應，同時誘導角質(zhì)形成細胞趨化因子、細胞因子釋放，進而啟動針對黑素細胞的特異性T細胞免疫應答，是導致白癜風發(fā)病的關(guān)鍵機制。

02

百億大藍海

鑒于白癜風復雜的致病機制，當前治療手段十分有限。傳統(tǒng)治療主要包括外用藥物（如糖皮質(zhì)激素、免疫調(diào)節(jié)劑等）、系統(tǒng)用藥（如糖皮質(zhì)激素、抗氧化劑等）、光療、手術(shù)治療（如自體表皮移植、黑素細胞移植）等，但都難以達到理想效果。

外用糖皮質(zhì)激素如鹵米松乳膏、糠酸莫米松乳膏等，雖適用于早期局限型白癜風，能在白癜風治療中發(fā)揮抗炎、免疫抑制與抗增殖功效，抑制自身免疫對黑素細胞的破壞，為黑素細胞生存與功能恢復助力。但卻不能長期使用，否則會引發(fā)皮膚萎縮、毛細血管擴張等不良反應。系統(tǒng)應用糖皮質(zhì)激素如潑尼松，可用于泛發(fā)型進展期白癜風，卻伴有骨質(zhì)疏松、高血壓、糖尿病等一系列副作用。

鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑如他克莫司軟膏、吡美莫司乳膏等，能抑制T淋巴細胞的活化和細胞因子的產(chǎn)生，從而減輕自身免疫對黑素細胞的攻擊。它還可以調(diào)節(jié)皮膚局部的免疫微環(huán)境，促進黑素細胞的功能恢復和黑素合成。這類藥物沒有糖皮質(zhì)激素導致皮膚萎縮等副作用，但仍可引起或加重局部感染如毛囊炎、痤瘡等問題。

維生素D3衍生物如卡泊三醇軟膏、他西醇軟膏等，可以調(diào)節(jié)皮膚局部的免疫反應，還可以誘導黑素細胞的酪氨酸酶活性增加，促進黑素的合成。但需要與其他藥物聯(lián)合使用，單獨使用起效時間太長，需要持續(xù)使用數(shù)周甚至數(shù)月才能看到一定的治療效果。

值得注意的是，上述藥物雖被多國地區(qū)白癜風診療指南收錄，卻均未獲批白癜風適應癥。目前全球僅有一款生物制劑獲批白癜風適應癥，就是蘆可替尼乳膏。

蘆可替尼乳膏由Incyte研發(fā)，為局部外用JAK抑制劑，于2022年7月獲FDA批準上市，用于12歲及以上非節(jié)段型白癜風患者的局部治療。兩項關(guān)鍵III期臨床試驗結(jié)果顯示，在第24周，蘆可替尼組29.9%的患者面部白癜風嚴重指數(shù)相對基線改善≥75%（F-VASI75），而安慰劑組這一比例為7.5%（TRuE-V1）和12.9%（TRuE-V2）。此外，在治療第52周時，蘆可替尼組約50%的患者達到了F-VASI75。

圖：蘆可替尼乳膏III期臨床試驗結(jié)果，來源：公司公告

2022年12月，康哲藥業(yè)宣布引進蘆可替尼乳膏在中國大陸、港澳臺及東南亞十一國的獨家開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。2024年9月24日，蘆可替尼乳膏白癜風適應癥新藥上市許可申請（NDA）獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局受理，此前已在海南省獲批臨床急需進口并于澳門成功上市。

白癜風治愈困難，患者用藥周期長且復發(fā)率高，市場潛力巨大。雖然蘆可替尼是唯一獲批白癜風適應癥的藥物，但其現(xiàn)階段營收占比卻很少，并沒有滿足這個市場的全部需求。獲批白癜風適應癥后，蘆可替尼銷售額從2021年的0.05億美元激增至2022年的1.29億美元，2023年銷售收入更是進一步攀升至3.38億美元，同比增長162%。盡管增速很快，但整體規(guī)模依然較為有限。

綜合來看，白癜風目前在醫(yī)學領(lǐng)域依舊處于一種亟待突破的狀態(tài)，存在著極為顯著且龐大的未被滿足的臨床需求，新藥研發(fā)具有廣闊的市場前景。

03

JAK抑制劑是最優(yōu)解？

近年來，醫(yī)學界一直在努力尋找治療白癜風的有效方法，各大創(chuàng)新藥企也紛紛布局。據(jù)不完全統(tǒng)計，全球現(xiàn)已有超 20 個白癜風在研管線，其探索靶點主要聚焦于 JAK 抑制劑、PDE4 抑制劑以及白介素抑制劑等方向。

這其中，JAK抑制劑無疑成為研發(fā)焦點。

在白癜風的病理過程中，產(chǎn)生IFN-γ的細胞毒性CD8+T細胞激活JAK，觸發(fā)其磷酸化，并進一步激活STAT，從而影響基因表達，導致黑素細胞受損。JAK抑制劑能夠抑制JAK激酶的活性，截斷細胞因子所介導的JAK-STAT信號通路過度激活。當用于白癜風患者皮膚時，可有效削減如IFN-γ、白細胞介素-15（IL-15）等炎癥細胞因子的信號傳導，使得皮膚病變區(qū)域的CD8+T細胞數(shù)量顯著減少，從而極大減輕對黑素細胞的免疫侵襲。

已經(jīng)獲批的蘆可替尼乳膏，就是FDA批準的首個也是唯一一個局部外用JAK抑制劑。目前白癜風在研管線中，進度較快的幾乎都涉及JAK靶點。

圖：白癜風在研管線，來源：西南證券

利特昔替尼是輝瑞研發(fā)的新型口服JAK3抑制劑，目前白癜風適應癥在美國已進入III期臨床，是除蘆可替尼乳膏外全球進展最快的白癜風在研新藥。IIb期研究中，發(fā)現(xiàn)每天服用一次50mg片劑可顯著改善面部白癜風病變比例（與安慰劑相比，利特昔替尼組F-VASI在24周時降低高達75%）。

Povorcitinib是Incyte研發(fā)的口服JAK1抑制小分子藥物，目前正在海外若干國家進行非節(jié)段型白癜風和HS的III期臨床試驗。IIb期臨床研究結(jié)果顯示，治療24周，與安慰劑相比，接受每日一次Povorcitinib治療的患者的全身皮損顯著復色。今年4月，康哲藥業(yè)獲得了Povorcitinib在中國大陸、香港特別行政區(qū)、澳門特別行政區(qū)、臺灣地區(qū)及東南亞十一國研究、開發(fā)、注冊及商業(yè)化產(chǎn)品的獨家許可權(quán)利。

艾瑪昔替尼是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的首個國產(chǎn)JAK1抑制劑，適應癥包括特異性皮炎、潰瘍性結(jié)腸炎、斑禿、強直性脊柱炎、白癜風等。2020年12月，恒瑞在國內(nèi)啟動了艾瑪昔替尼堿軟膏用于治療白癜風的II/III期臨床，是國內(nèi)進度最快的白癜風在研新藥。

此外，泰恩康旗下王宏林教授團隊研發(fā)的賽克乳香酸（CKBA）獨辟蹊徑，通過靶向ACC1和MFE2調(diào)控細胞脂代謝，以此抑制CD8+T細胞產(chǎn)生效應分子與發(fā)揮效應功能。目前CKBA 軟膏正全力推進白癜風適應II期臨床試驗工作，有望成為同類別中首創(chuàng)的藥物分子，為白癜風治療帶來全新思路。

除靶向藥物研發(fā)這一主線外，近年來干細胞治療技術(shù)蓬勃興起，在眾多系統(tǒng)疾病與皮膚疾病治療中大放異彩，也為白癜風治療開拓出嶄新路徑。上海復旦大學等聯(lián)合團隊匠心獨運，成功開發(fā)出自體培養(yǎng)上皮移植（ACEG）技術(shù)。臨床數(shù)據(jù)顯示，ACEG細胞療法在726 名患者中的總有效率高達82.81%，與傳統(tǒng)手術(shù)僅52.69%的有效率相比，優(yōu)勢盡顯。

由于白癜風致病機制復雜，目前的創(chuàng)新藥想要徹底治愈白癜風還存在一定的距離，但隨著細胞治療與再生醫(yī)學的快速發(fā)展，使用干細胞治療以及基因治療理論上可以從根本上治愈白癜風，

從整體來看，醫(yī)學界已經(jīng)在白癜風領(lǐng)域深度布局多年，且已獲得顯著進展，越來越多的靶向藥物出現(xiàn)為白癜風治療開啟了新篇章。隨著未來越來越多白癜風藥物的上市，這一世紀難題被攻克或僅是一個時間問題。

編者按：本文轉(zhuǎn)載自微信公眾號：醫(yī)曜，作者：青櫟