勁方醫(yī)藥，還未爆發(fā)即遭內(nèi)卷，資本之路注定崎嶇

（圖片來源：攝圖網(wǎng)）

作者|青櫟 來源|醫(yī)曜

港股IPO又要起風(fēng)了。勁方醫(yī)藥、微醫(yī)、海西新藥、問止中醫(yī)4家醫(yī)藥公司集中向港交所提交了招股書，沉寂許久的港股市場再度開始萌發(fā)生機(jī)。

在這4家公司中，聚焦前沿靶點的勁方醫(yī)藥無疑是最引人關(guān)注的。一方面，它有著星光熠熠的基石投資者團(tuán)隊，在IPO之前勁方醫(yī)藥已經(jīng)完成了7輪融資，融資總金額高達(dá)14.21億元，百度風(fēng)投、深創(chuàng)投等諸多投資方均是它的投資者。另一方面，勁方醫(yī)藥又面臨著極大的經(jīng)營壓力，從2022年至今的兩年半時間中，其累計虧損高達(dá)12.32億元，幾乎與總?cè)谫Y額相當(dāng)。

除資金上的壓力外，目前市場的環(huán)境對于勁方醫(yī)藥來說也是一種考驗。勁方醫(yī)藥是一家將KRAS靶點作為研發(fā)核心的企業(yè)，而同樣以KRAS靶點為戰(zhàn)略核心的加科思雖然先一步上市，但股價卻早已“墜入深淵”。在有了加科思這個“參考系”后，勁方醫(yī)藥的資本之路可能也將遭遇更多挑戰(zhàn)。

01

KRAS決定了勁方醫(yī)藥的高度

縱觀勁方醫(yī)藥管線矩陣，共有8款候選藥物，其中包括一款已經(jīng)上市的產(chǎn)品——氟澤雷塞（GFH925）。不過，由于GFH925的中國權(quán)益在2021年就被授予了信達(dá)生物，因此勁方醫(yī)藥并不負(fù)責(zé)產(chǎn)品的商業(yè)化，依然是一家研發(fā)為主的創(chuàng)新藥公司。

圖：勁方醫(yī)藥產(chǎn)品管線，來源：招股書

從勁方醫(yī)藥的管線規(guī)劃看，GFH925無疑就是公司的戰(zhàn)略核心。GFH925是一款特異性共價不可逆的 KRAS G12C 小分子抑制劑，通過共價不可逆修飾 KRAS G12C蛋白突變體半胱氨酸殘基，抑制該蛋白介導(dǎo)的GTP/GDP交換從而下調(diào)KRAS蛋白活化水平，抑制下游信號傳導(dǎo)通路，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡及細(xì)胞周期阻滯，從而達(dá)到抗腫瘤效果。

在支持NDA批準(zhǔn)的單臂注冊性Ⅱ期臨床試驗中，GFH925在攜帶KRAS G12C突變的NSCLC患者中整體耐受良好，并顯示出令人鼓舞的抗腫瘤活性。確認(rèn)的客觀緩解率（ORR）為49.1%，中位無進(jìn)展生存期（mPFS）為9.7個月，在數(shù)值上優(yōu)于海外的Sotorasib（ORR:37.1%，mPFS:6.8個月）和Adagrasib（ORR:42.9%，mPFS:6.5個月）。

2024年8月，GFH925在中國獲批用于至少接受過一種系統(tǒng)性治療的KRAS G12C突變型的晚期NSCLC成人患者，成為全球第三款、國內(nèi)第一款KRAS G12C抑制劑。尤為引人注意的是，GFH925從2021年獲得臨床批準(zhǔn)到新藥上市僅用3年時間，打破了創(chuàng)新藥的“十年十億定律”。

早在GFH925仍處于臨床早期的時候，它獲得了信達(dá)生物的肯定，后者以2200萬美元、不超過2.4億美元的里程碑付款，以及年度銷售凈額的梯度特許權(quán)使用費，獲得GFH925在中國的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益，以及全球權(quán)益的選擇權(quán)（2024年1月信達(dá)放棄了境外選擇權(quán)）。根據(jù)協(xié)議，信達(dá)生物負(fù)責(zé)在中國的臨床開發(fā)和商業(yè)化，可以說GFH925能夠成為全國第一款KRAS G12C抑制劑，離不開信達(dá)生物的扶持。

在信達(dá)生物放棄GFH925境外選擇權(quán)后，勁方醫(yī)藥擁有GFH925在海外的全部權(quán)益。為了將海外權(quán)益變現(xiàn)，勁方醫(yī)藥正在全力推進(jìn)GFH925的海外臨床，如與cetuximab的聯(lián)合療法的海外臨床開發(fā)，F(xiàn)DA也批準(zhǔn)了GFH925單藥用于治療難治性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌后線治療的Ⅲ期臨床試驗的IND申請。

除已獲批上市的GFH925外，勁方醫(yī)藥還圍繞GFH925構(gòu)建起一套系統(tǒng)布局，被其命名為“RAS 矩陣”。一方面，聚焦RAS的其他關(guān)鍵突變類型，像口服KRAS G12D小分子抑制劑 GFH375 已取得階段性研發(fā)成果；另一方面，著力開發(fā)能以泛RAS模式精準(zhǔn)抑制RAS蛋白過度活化的候選產(chǎn)品，諸如GFH276與GFS784。當(dāng)針對特異突變的治療出現(xiàn)耐藥情況時，這些創(chuàng)新產(chǎn)品將為后續(xù)有效治療開辟新路徑。

如果說“RAS 矩陣”是勁方醫(yī)藥短期戰(zhàn)略核心，那么GFH312（RIPK1靶點）則是勁方醫(yī)藥長期價值的體現(xiàn)。RIPK1是一個極為前沿的靶點，GFH312更是國內(nèi)首個獲批臨床的RIPK1抑制劑?？v觀全球，也不過只有七種RIPK1抑制劑候選藥物正在進(jìn)行臨床開發(fā)，而GFH312是唯一一款用于治療PAD（外周動脈疾?。┖蚉BC（原發(fā)性膽汁性膽管炎）的候選藥物。目前已在澳大利亞及中國完成在健康受試者中的I期臨床試驗，并獲FDA批準(zhǔn)開展Ⅱ期臨床試驗。

整體來看，勁方醫(yī)藥最核心的價值就是GFH925，其余的在研管線大多尚處臨床前期，鑒于藥品研發(fā)流程的復(fù)雜性與長周期性，這些項目短期內(nèi)難以轉(zhuǎn)化為實實在在的業(yè)績。

02

KRAS的商業(yè)化困境

勁方醫(yī)藥所聚焦的KRAS靶點是醫(yī)藥賽道最大的“無人區(qū)”之一。

KRAS靶點是RAS基因家族常見的突變基因之一，負(fù)責(zé)細(xì)胞生長、分化、增殖和生存信號通路的調(diào)控。作為人類癌癥譜系中腫瘤發(fā)展最常見的驅(qū)動因素之一，全球約有40%～50%的結(jié)直腸癌患者，30%的非小細(xì)胞肺癌患者及80%～90%的胰腺癌患者存在KRAS突變陽性，具備極大的醫(yī)學(xué)價值。

近幾十年來，大批科學(xué)家致力于尋找直接靶向KRAS的分子鑰匙，但最后都以失敗告終，甚至KRAS一度被科學(xué)界視為“不可成藥”的靶點。直到KRAS G12C突變體蛋白的發(fā)現(xiàn)，才讓業(yè)界找到了攻克KRAS突變的突破口，安進(jìn)和Mirati開啟競速賽，國內(nèi)眾多知名創(chuàng)新藥企快速跟進(jìn)。

2021年5月28日，安進(jìn)公司宣布，美國FDA已加速批準(zhǔn)KRAS G12C抑制劑Lumakras（sotorasib）上市，用于治療既往至少接受過一次系統(tǒng)治療的攜帶KRAS G12C突變局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者，成為全球首個獲得批準(zhǔn)的靶向KRAS突變的腫瘤治療藥物。Mirati公司也緊隨其后，2022年12月13日，第二款KRAS G12C抑制劑Adagrasib經(jīng)美國 FDA 加速批準(zhǔn)上市。

盡管業(yè)界曾對這兩款KRAS G12C 抑制劑充滿期待，但最終的實際表現(xiàn)卻與預(yù)期相差甚遠(yuǎn)。以臨床數(shù)據(jù)來看，兩款藥物均不夠理想，客觀緩解率ORR均在40%左右，PFS中位數(shù)約5個月，且均顯示出一定的肝毒性。

首先，Sotorasib 的Ⅲ期重點指標(biāo)無進(jìn)展生存期（PFS）結(jié)果可靠性存疑，F(xiàn)DA質(zhì)疑其確證性實驗不可靠，這使得該藥面臨撤回加速批準(zhǔn)乃至退市風(fēng)險，F(xiàn)DA還拒絕完全批準(zhǔn)sotorasib，并要求安進(jìn)在 2028年2月前開展并完成額外的驗證性研究。

隨后，Mirati的Adagrasib也在2023年7月向歐盟申請NDA時，被EMA以“缺乏具有有效性的全面數(shù)據(jù)”為由，拒絕其附條件上市，半年后才重新獲得歐盟附條件上市。

療效數(shù)據(jù)不夠硬，商業(yè)化表現(xiàn)自然也就很難讓人滿意。Sotorasib上市三年，2021年、2022年以及2023年銷售額分別僅有0.9億美元、2.85億美元、2.80億美元；Adagrasib則在2023年前三季度僅僅拿下0.36億美元的銷售額，2024年被BMS全面接手商業(yè)化后，2024年上半年僅為BMS貢獻(xiàn)了5300萬美元的收入，遠(yuǎn)低于預(yù)期。

KRAS G12C抑制劑想要有所突破，其核心關(guān)鍵還在于適應(yīng)癥的升線。目前，Sotorasib和Adagrasib均只獲批NSCLC二線治療，只有成功推進(jìn)至一線療法，才能覆蓋更多患者群體，進(jìn)而創(chuàng)造更多商業(yè)價值。這也是兩款藥物當(dāng)下全力攻堅的方向，只不過受限于安全性等因素制約，尚未取得實質(zhì)性突破。

對于勁方醫(yī)藥的GFH925而言，目前獲批上市可能象征意義遠(yuǎn)大于實際意義，如何拿下NSCLC一線適應(yīng)癥才是最關(guān)鍵的。

03

還未爆發(fā)，即遭內(nèi)卷

GFH925雖然是國內(nèi)第一款上市的KRAS G12C抑制劑，但其卻面臨極為嚴(yán)峻的競爭形勢。

在勁方醫(yī)藥GFH925獲批后的三個月，益方生物的格索雷塞就同樣獲批用于NSCLC二線治療，成為國內(nèi)第二款，全球第四款KRAS G12C 抑制劑。而在格索雷塞之后，加科思的戈來雷塞也已于2024年5月遞交了上市申請，預(yù)計將在今年上半年獲批，屆時將有三款KRAS G12C 抑制劑同臺競技。

為了提早搶占先機(jī)，三款KRAS G12C抑制劑在還未獲批時就敲定了商業(yè)化合作伙伴：勁方醫(yī)藥選擇了信達(dá)生物、益方生物選擇了正大天晴、加科思選擇了艾力斯。這被選擇的三家商業(yè)化合作伙伴，無一不是成功孵化過爆款產(chǎn)品的“老炮”，一場KRAS G12C抑制劑卡位賽實則早已悄然上演。

不僅如此，目前國內(nèi)還有多達(dá)6款KRAS G12C抑制劑處于Ⅲ期臨床階段，包括安進(jìn)/百濟(jì)神州的Sotorasib、BMS/再鼎醫(yī)藥的Adagrasib、禮來的Olomorasib、默沙東的MK-1084，以及兩款國產(chǎn)，分別是江西濟(jì)民的 JMKX001899 和成都華健未來的 HJ891。

從當(dāng)前競爭的慘烈程度來看，未來KRAS G12C賽道或?qū)⑹窍乱粋€“內(nèi)卷”賽道。在激烈的競爭之下，勁方醫(yī)藥的GFH925在國內(nèi)市場上究竟能交出怎樣的答卷，著實需要畫上一個問號。

要想突破“內(nèi)卷”，勁方醫(yī)藥面前只有“兩條路”：一條是“進(jìn)軍一線”，另一條是“海外市場”。

在2024年ASCO上，勁方醫(yī)藥公布了GFH925聯(lián)合抗EGFR單抗西妥昔單抗（Cetuximab），用于一線非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）治療的Ⅱ期臨床試驗數(shù)據(jù)，成果斐然。在納入研究且至少完成1次治療后腫瘤評估的20名患者群體中，客觀緩解率（ORR）高達(dá) 80%，疾病控制率（DCR）達(dá)到100%。

KRAS G12C在西方國家NSCLC患者中的發(fā)生率約13%，遠(yuǎn)超亞洲國家的3%～5%，這種顯著的地域差異意味著，一旦勁方醫(yī)藥的GFH925能成功打入海外市場并占據(jù)可觀份額，其市場價值將迎來巨大飛躍。

為此，勁方醫(yī)藥在大力推進(jìn)海外臨床試驗進(jìn)程的同時，在北美、歐洲、亞太等重點海外區(qū)域，圍繞GFH925相關(guān)的化合物結(jié)構(gòu)、藥物配方、制備工藝以及潛在的新治療用途等核心要點，全面申請專利保護(hù)，為新藥出海筑牢法律防線，為后續(xù)的市場開拓與產(chǎn)品推廣鋪平道路。

04

會是下一個加科思嗎？

KRAS G12C抑制劑毫無疑問擁有極大的醫(yī)學(xué)價值，但很多時候醫(yī)學(xué)價值是不能與股價畫上等號的。

對于創(chuàng)新藥這樣需要極高認(rèn)知的行業(yè)，投資者最喜歡的事情就是將還未上市的公司與已經(jīng)上市的公司做比較。在勁方醫(yī)藥IPO之前，KRAS G12C抑制劑龍頭的標(biāo)簽被牢牢地貼在了加科思身上。

勁方醫(yī)藥與加科思，兩者確實存在諸多相似之處。加科思的核心管線也是圍繞KRAS靶點，針對RAS通路布局了7條產(chǎn)品管線，包括KRAS G12C抑制劑戈來雷塞、SHP2抑制劑JAB-3312、泛KRAS抑制劑JAB-23E73、KRAS G12D 抑制劑JAB-22000等。

進(jìn)軍一線療法同樣也是加科思KRAS管線的重點方向。為此，加科思給出的方案是KRAS G12C抑制劑戈來雷塞與SHP2抑制劑JAB-3312聯(lián)用。2024年6月，加科思在ASCO年會上發(fā)布的I/IIa期數(shù)據(jù)顯示，800毫克戈來雷塞與2毫克JAB-3312聯(lián)用cORR為77.4%（24/31），54.8%（17/31）的患者腫瘤縮小超過50%，達(dá)到深度緩解。

然而，目前全球范圍內(nèi)針對SHP2靶點尚無藥物獲批上市，此前安進(jìn)的KRAS G12C抑制劑Sotorasib聯(lián)合SHP2抑制劑RMC4630并未出現(xiàn)“1+1>2”的效果。2023年7月，艾伯維基于資產(chǎn)組合與戰(zhàn)略決策終止了與加科思就SHP2抑制劑JAB-3068和JAB-3312的合作，隨后加科思也終止了其中一款SHP2抑制劑JAB-3068的臨床開發(fā)。

受SHP2抑制劑的全球權(quán)益被艾伯維退回、KRAS-G12C抑制劑申報進(jìn)度低于預(yù)期等因素的影響，加科思的股價遭遇重創(chuàng)，一路斷崖式下跌，從2021年上市之初最高25港元/股，跌至1.3港元/股左右。

從股價角度考量，目前可能并非勁方醫(yī)藥上市的最佳時機(jī)，因為加科思遭遇投資者拋售，勁方醫(yī)藥想要股價走牛，就必須重塑市場對于KRAS靶點的信心。對于勁方醫(yī)藥而言，無論是進(jìn)軍一線，還是實現(xiàn)出海突破，實則都不是一件容易得事。

編者按：本文轉(zhuǎn)載自微信公眾號：醫(yī)曜，作者：青櫟