為何血友病賽道會(huì)誕生爆款？

作者|張爍爍 來源|醫(yī)曜

19世紀(jì)中葉，歐羅巴大陸上流傳著一種神秘的可怕疾病，這種疾病集中爆發(fā)在歐洲男性王室成員身上，患病的王室成員多在壯年時(shí)就因嚴(yán)重出血而去世，猶如一種可怕的血源詛咒。

后來，經(jīng)過醫(yī)學(xué)專家的確認(rèn)，當(dāng)時(shí)在歐洲王室成員流傳的可怕疾病，正是“傳男不傳女”的遺傳病血友病。血友病因X染色體上的FVIII或FIX基因異常而發(fā)病，呈X染色體連鎖隱性遺傳。

圖：血友病遺傳規(guī)律，來源：西安晚報(bào)

維多利亞女王雖然健康，但其卻有一條X染色體是存在基因欠缺的，因此其在于健康男性生育時(shí)，所生女兒全部表現(xiàn)為健康（半數(shù)存在血友病基因缺陷），所生兒子中則有半數(shù)會(huì)患有血友病。當(dāng)攜帶缺陷基因的女兒生育時(shí)，也會(huì)出現(xiàn)同樣的血友病發(fā)病情況。由于當(dāng)時(shí)歐洲王室間通婚頻繁，因此造成了血友病在多國(guó)王室中流傳。

歲月荏苒。雖然如今我們對(duì)于血友病的發(fā)病機(jī)制已經(jīng)十分清晰，但治療方案卻依然以替代治療為主，暫無徹底的治療方案。在我國(guó)，約有14萬左右的血友病患者，受限于支付瓶頸與技術(shù)壁壘，我國(guó)血友病仍存在明顯的治療缺口。

01

不可或缺的替代療法

溯本求源，血友病發(fā)生的核心誘因在于凝血因子的缺失。根據(jù)凝血因子缺失的種類，血友病大致可以分為缺乏凝血因子 VIII（FVIII）的A型血友病（約占80%~85%）、缺乏凝血因子IX（FIX）的B型血友?。s占15%~20%）以及少量的其他血友病。

流血不只是血友病的典型癥狀，因此很多人認(rèn)為只要盡量避免磕碰就可以萬無一失了。但實(shí)際上，除發(fā)生在表皮外，血友病更多會(huì)發(fā)生皮下和肌肉出血，這類出血不明顯，但可波及全身，形成大小不等的血腫，有疼痛、發(fā)熱感。如果發(fā)生在咽喉部位，極有可能造成窒息，如果發(fā)生在神經(jīng)血管附近，極有可能造成神經(jīng)麻痹。更為嚴(yán)峻的是，出血還有可能發(fā)生在關(guān)節(jié)腔內(nèi)部，會(huì)導(dǎo)致慢性滑膜炎，并逐步進(jìn)展為血友病關(guān)節(jié)炎，最終甚至有可能致畸致殘。

在臨床上，血友病的治療依然以替代治療為主，使用基因重組凝血因子制劑或血源性凝血因子制劑。我國(guó)大多數(shù)情況下的血友病治療都是發(fā)病時(shí)的按需治療，但實(shí)際上預(yù)防性的持續(xù)治療才是血友病防治的正確方向。據(jù)《中國(guó)血友病診治報(bào)告 2023》的數(shù)據(jù)，44.33%的A型血友病患者及 85.30%的B型血友病患者為按需治療，但僅16.20%的A型血友病患者和10.80%的B型血友病患者接受了預(yù)防治療。

從另一個(gè)視角看，血友病更像是一種慢性病，為了防止出血而定期給予規(guī)律性的替代治療被認(rèn)為是血友病治療的最優(yōu)方案。國(guó)際上主流給藥方案是中劑量（每劑 15-30IU/kg，A型血友病患者每周給藥 3 次，B型血友病患者每周 2次）和大劑量（每劑 25-40IU/kg，A型血友病患者隔日1次，B型血友病患者每周 2次），而我國(guó)目前采用的仍是低劑量方案，（A型血友病患者10 IU/kg，每周2~ 3次；B型血友病患者20 IU/kg，每周1次）。

圖：預(yù)防治療方案一覽，來源：太平洋證券

如此數(shù)據(jù)足以表明，血友病在我國(guó)存在極大的治療缺口，而患者之所以預(yù)防治療接受度低，更多是因支付能力不足的不得已而為之。當(dāng)然，隨著我國(guó)藥企創(chuàng)新能力的不斷增強(qiáng)，之前被外企壟斷的重組凝血因子也開始逐漸國(guó)產(chǎn)化，并逐漸開始陸續(xù)集采。

這些都是積極向好的信號(hào)，推動(dòng)我國(guó)血友病治療從不充分的按需治療，逐漸向小劑量預(yù)防治療、高劑量預(yù)防治療，甚至個(gè)體化預(yù)防治療過渡。

02

血友病競(jìng)爭(zhēng)格局

血友病替代療法中，凝血因子是治療的核心關(guān)鍵。

按照來源劃分，凝血因子主要分為血源和重組兩大類。血源類凝血因子主要通過血站采集而來，是除白蛋白和靜丙外我國(guó)第三大血制品品種；重組類則是通過人工重組技術(shù)開發(fā)，讓凝血因子擺脫了對(duì)于血漿的依賴。

在我國(guó)，對(duì)于血漿采集有著極為嚴(yán)苛的控制。無論是采漿量還是采漿頻率，國(guó)內(nèi)都是遠(yuǎn)低于美國(guó)的，最大限度的保障獻(xiàn)漿者的健康。而采漿站又實(shí)行準(zhǔn)入制，嚴(yán)格限制采漿站的總體數(shù)量。再加上采漿技術(shù)不夠成熟，因此采漿效率也完全不及歐美。這些客觀因素導(dǎo)致，我國(guó)血制品供給缺口明顯，而重組凝血因子則補(bǔ)上了這個(gè)缺口。

圖：兩種凝血因子對(duì)比，來源：國(guó)盛證券

曾有觀點(diǎn)認(rèn)為，重組凝血因子是對(duì)血源凝血因子的替代，但從客觀情況著眼，重組凝血因子更像是對(duì)于血源凝血因子的補(bǔ)充。由于血友病擁有慢性疾病屬性，因此患者的負(fù)擔(dān)注定是無法規(guī)避的課題。重組凝血因子不僅單價(jià)比血源凝血因子高，而且醫(yī)保報(bào)銷比例也明顯比血源凝血因子更低，除非重組凝血因子價(jià)格大幅跳水，否則他將始終是血源凝血因子的補(bǔ)充產(chǎn)品?；诖?，血源類凝血因子依然是供不應(yīng)求的狀態(tài)。

縱觀血源類凝血因子格局，華蘭生物與上海萊士是行業(yè)龍頭，F(xiàn)VIII的批簽發(fā)量始終處于領(lǐng)先地位。不過，隨著天壇生物、派林生物、博雅生物的逐漸發(fā)力，各家?guī)缀醵紦碛辛搜搭惸蜃拥墓┙o能力。

圖：血源凝血因子批簽發(fā)一覽，來源：國(guó)盛證券

另一邊的重組凝血因子市場(chǎng)，由于海外藥企先發(fā)優(yōu)勢(shì)明顯，曾長(zhǎng)期處于壟斷地位，直到2021年7月神州細(xì)胞的重組FVIII安佳因上市，才打破了歐美企業(yè)在這一領(lǐng)域的壟斷。目前，國(guó)內(nèi)上市的重組FVIII已經(jīng)多達(dá)9款，其中6款進(jìn)口產(chǎn)品，3款國(guó)產(chǎn)產(chǎn)品。

隨著國(guó)產(chǎn)重組FVIII加入競(jìng)爭(zhēng)，已經(jīng)開始對(duì)進(jìn)口重組FVIII產(chǎn)生沖擊，廣東等地區(qū)已經(jīng)開始針對(duì)重組FVIII的集采，多家進(jìn)口企業(yè)也開始主動(dòng)選擇降價(jià)。

03

爆款啟示錄

安佳因的上市，不僅打破了歐美企業(yè)在重組FVIII上的壟斷，而且其自身也成為一個(gè)現(xiàn)象級(jí)爆款產(chǎn)品。

上市后的第一個(gè)完整年，安佳因就創(chuàng)造了銷售額突破10億元的佳績(jī)，2023年其銷售額更是同比暴增77%達(dá)17.8億元。正是憑借安佳因的爆發(fā)式表現(xiàn)，神州細(xì)胞在2024年成功扭虧，預(yù)計(jì)2024年扣非凈利潤(rùn)將達(dá)4.5億至4.9億元。

圖：安佳因歷史銷售數(shù)據(jù)，來源：錦緞研究院

關(guān)于安佳因的爆發(fā)，市場(chǎng)中存在很多質(zhì)疑的聲音，認(rèn)為其在營(yíng)收過程中存在依靠灰色補(bǔ)貼搶占市場(chǎng)的情況。神州細(xì)胞到底有沒有違規(guī)，自有監(jiān)管機(jī)構(gòu)定奪。

直至2023年8月，正大天晴的重組FVIII才姍姍來遲，此時(shí)安佳因已經(jīng)擁有了2年的國(guó)產(chǎn)獨(dú)占期，依靠成本與產(chǎn)能優(yōu)勢(shì)，安佳因已經(jīng)將銷售做到了十億級(jí)別。

在外企長(zhǎng)期壟斷的情況下，重組FVIII是存在明顯溢價(jià)的，首先完成國(guó)產(chǎn)替代的神州細(xì)胞自然有充足的競(jìng)爭(zhēng)空間。所以對(duì)于安佳因的銷售爆發(fā)，我們是愿意相信，也樂于看見的。

不過，隨著正大天晴、天壇生物的先后獲批，國(guó)內(nèi)重組FVIII競(jìng)爭(zhēng)或?qū)⒅饾u加劇，安佳因的增長(zhǎng)勢(shì)頭也必將有所減緩。此外，去年6月諾和諾德的長(zhǎng)效重組FVIII諾易特成功在國(guó)內(nèi)獲批上市，其19小時(shí)的半衰期明顯強(qiáng)于普通重組FVIII（半衰期約12小時(shí)），能夠大幅降低血友病患者的用藥頻率，這也可能對(duì)安佳因未來的沖擊產(chǎn)生影響。

如今針對(duì)A型血友病的重組FVIII已經(jīng)能夠?qū)崿F(xiàn)國(guó)產(chǎn)化，但針對(duì)B型血友病的重組FIX卻依然被外企所壟斷，目前國(guó)內(nèi)只有兩種重組FIX獲批，分別是輝瑞的普通重組FIX貝賦以及賽諾菲的長(zhǎng)效重組FIX賽玖凝。盡管B型血友病僅占血友病患者總數(shù)的約20%，但如果誰能率先實(shí)現(xiàn)國(guó)產(chǎn)替代，依然有成為爆款產(chǎn)品的可能。

安佳因的爆款之路，符合國(guó)內(nèi)藥企國(guó)產(chǎn)替代的邏輯，但這種邏輯并不適用于所有品類，只有像重組FVIII這樣存在巨大需求的產(chǎn)品才有可能實(shí)現(xiàn)，類似邏輯的產(chǎn)品還有艾力斯的伏美替尼。

編者按：本文轉(zhuǎn)載自微信公眾號(hào)：醫(yī)曜，作者：張爍爍