新型材料——可降解醫(yī)用材料的發(fā)展與應(yīng)用

 前言：

新材料研發(fā)水平及產(chǎn)業(yè)化規(guī)模已成為衡量一個(gè)國家經(jīng)濟(jì)發(fā)展、科技進(jìn)步和國防實(shí)力的重要標(biāo)志，加快發(fā)展新材料對(duì)推動(dòng)技術(shù)創(chuàng)新和產(chǎn)業(yè)升級(jí)有重要的戰(zhàn)略意義。可降解醫(yī)用高分子材料在體內(nèi)環(huán)境中能夠因分子鏈發(fā)生特異性或非特異性斷裂而逐步降解，且降解產(chǎn)物可以被人體吸收或經(jīng)代謝過程排出體外，不會(huì)對(duì)人類健康造成二次傷害，近年來已經(jīng)成為一類備受關(guān)注的生物醫(yī)用材料。我國“十四五”規(guī)劃綱要以及《中國制造2025》均提出重點(diǎn)發(fā)展全降解血管支架等高值醫(yī)療器械。

正文：

可降解醫(yī)用材料具有與人體組織的良好相容性，能夠在人體內(nèi)降解后被人體吸收或完全排出體外，不會(huì)在人體內(nèi)部組織或器官中蓄積，并且具有極強(qiáng)的穩(wěn)定性和便于加工的簡(jiǎn)易性，因此在醫(yī)療領(lǐng)域具有廣闊的發(fā)展前景，已應(yīng)用于組織修復(fù)、植介入、藥物輸送、傷口愈合等。

越來越多的研究表明，生物可降解高分子材料在復(fù)雜體內(nèi)環(huán)境中的有效應(yīng)用，尤其是材料的最終臨床轉(zhuǎn)化仍然面臨一系列關(guān)鍵問題和挑戰(zhàn)。為了適應(yīng)不同體內(nèi)環(huán)境下的醫(yī)學(xué)應(yīng)用，可降解高分子材料通過自組裝、化學(xué)反應(yīng)、成型加工等方法制成了微納米顆粒、凝膠、可植入器件等不同類型的材料或產(chǎn)品。

一、天然可降解醫(yī)用材料

天然可降解高分子生物材料包括蛋白質(zhì)（膠原蛋白、纖維蛋白、蠶絲等）、多糖（淀粉、藻酸鹽、幾丁質(zhì)、透明質(zhì)酸衍生物等）、天然聚酯等。天然可降解醫(yī)用材料雖然和人體組織有相似的結(jié)構(gòu)，但和人體作用過程中會(huì)產(chǎn)生各種不良后果，所以可設(shè)計(jì)、定制開發(fā)的合成可降解醫(yī)用生物材料在醫(yī)療領(lǐng)域具有更大的應(yīng)用潛力。

二、合成可降解醫(yī)用材料

合成可降解生物醫(yī)用高分子材料可在體內(nèi)酸、堿或酶的作用下降解為小分子或單體，或被代謝為二氧化碳和水，植入體內(nèi)后自行降解。目前針對(duì)合成可降解生物醫(yī)用高分子材料的研究主要通過聚合物材料性能來研發(fā)其在醫(yī)療領(lǐng)域的應(yīng)用。

脂肪族聚酯具有良好的生物相容性及生物可降解性，是合成可降解高分子醫(yī)用材料的重要原料。聚羥基乙酸（PGA）、聚乳酸（PLA）、聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）是生物組織工程和3D支架中最常用的可降解生物醫(yī)用高分子材料。

聚羥基乙酸（PGA）具有快速降解的親水性，可在人體內(nèi)迅速溶解，另外PGA由于其在材料特性的靈活性，可用于基于支架的組織工程構(gòu)造，還可應(yīng)用于藥物輸送和傷口愈合，已有研究證明PGA結(jié)合纖維蛋白治療軟組織傷口。

聚乳酸（PLA）是生物醫(yī)學(xué)上另一種使用廣泛的可降解材料，雖然結(jié)構(gòu)與PGA相似，但性能差異大。由于其在人體內(nèi)良好的相對(duì)長時(shí)間的機(jī)械性能，使其成為骨科固定等承重材料。目前，基于PLA已開發(fā)多種骨科產(chǎn)品，如軟組織固定螺釘、幻影縫合錨等。聚乳酸類可降解醫(yī)用高分子材料開發(fā)是近年來研究最活躍的課題之一。我國各醫(yī)療器械公司不斷探索自研生物可降解材料產(chǎn)品，樂普醫(yī)療NeoVas、山東華安Xinsorb等基于聚乳酸等復(fù)合材料的可吸收冠脈支架已于國內(nèi)獲得中國國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市。

聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）通過調(diào)節(jié)PGA和PLA的比例來控制降解速率和在人體保持性能的時(shí)間，所以PLGA經(jīng)常和陶瓷/生物活性材料結(jié)合使用，來增強(qiáng)骨骼再生的能力。有實(shí)驗(yàn)證明，PLGA與合金復(fù)合材料的植入物具有明顯的抗菌、骨傳導(dǎo)、骨誘導(dǎo)等性能，為整形外科手術(shù)提供了新方向。

聚已內(nèi)酯（PCL）可通過微生物、水解、酶促等進(jìn)行降解，與PLA、PGA、PLGA相比降解速率慢，所以一般用于長期植入物和藥物傳送。有研究證明PCL可用于有效藥物傳遞和輸送，以PCL為核心的微米、納米級(jí)藥物輸送系統(tǒng)的研究依舊火熱。另外，PCL-磷酸鈣支架已被證明具有體外細(xì)胞相容性，可用于組織修復(fù)。

聚氨酯（PUR）由于其韌性、耐用性、生物相容性和生物穩(wěn)定性，是醫(yī)療器械的理想選擇，通常用作心臟瓣膜、血管移植、導(dǎo)管和假體等。PUR與賴氨酸二異氰酸酯結(jié)合，可增強(qiáng)細(xì)胞增殖和粘附力，可用于開發(fā)高多孔性支架。

聚乙二醇（PEG）具有優(yōu)秀的凝膠性和可降解性，良好的生物相容性，無毒和免疫原性低等特點(diǎn)。在醫(yī)療器械中PEG衍生物主要是多臂結(jié)構(gòu)，由于其相對(duì)較大的分子量而可以形成水凝膠，可主要用于外科縫合和止血，輔助組織再生和傷口愈合。將PEG水凝膠噴灑到傷口部位后，水凝膠迅速固化以防止傷口出血和感染，并在傷口愈合后自行降解。同時(shí)，將PEG水凝膠噴灑到器官表面可以有效地防止手術(shù)期間內(nèi)臟器官的粘附。

歐美主要PEG水凝膠醫(yī)療器械

三、可降解醫(yī)用材料的應(yīng)用

1.冠脈支架

從冠脈支架的演化進(jìn)程來看，冠脈支架一共經(jīng)歷了中繼球囊擴(kuò)張、裸支架藥物洗脫支架（DES）和可降解支架四個(gè)發(fā)展階段。與傳統(tǒng)的永久性金屬支架相比，可降解支架能夠有效避免體內(nèi)永久植入物產(chǎn)生的短期和長期風(fēng)險(xiǎn)，如異物的長期刺激導(dǎo)致的長期炎癥、移位和斷裂風(fēng)險(xiǎn)；也能避免對(duì)MRI、CT等影像檢查造成持續(xù)影響。2011年可降解支架面世后，有望解決永久性植入的難題使患者顯著受益，成為各心血管龍頭企業(yè)爭(zhēng)相推進(jìn)的研發(fā)方向。2019年2月，樂普醫(yī)療研發(fā)的生物可降解支架（NeoVas）正式獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，是國內(nèi)首個(gè)獲批上市的可降解支架。2020年6月，全球首兩例植入鐵基可降解冠脈支架IBS的患者在阜外醫(yī)院完成兩年隨訪，證明了目前鐵基支架在人體內(nèi)可以安全降解。

2.腔靜脈過濾器

目前國內(nèi)外市場(chǎng)的主流設(shè)計(jì)是可回收腔靜脈過濾器，但是實(shí)際臨床中濾器回收率較低，而濾器如果不回收長期在患者體內(nèi)留置又會(huì)導(dǎo)致諸多并發(fā)癥。可降解腔靜脈過濾器同時(shí)具備回收和降解轉(zhuǎn)化功能，可在患者體內(nèi)降解轉(zhuǎn)化為類支架結(jié)構(gòu)，無需二次手術(shù)，同時(shí)降低濾器長期留置的遠(yuǎn)期并發(fā)癥率。

3.口腔修復(fù)膜

口腔修復(fù)膜依據(jù)材料來源可細(xì)分為：膠原類膜、金屬膜、合成膜與異體骨膜等，依據(jù)材料是否能被降解細(xì)分為可吸收性膜與不可吸收性膜。其中，不可降解膜需要二次手術(shù)取出，非膠原類的可吸收性膜雖然不需要二次手術(shù)，但存在酸性降解產(chǎn)物引起炎癥的副作用。比較來看，可降解膠原類膜最具綜合優(yōu)勢(shì)。目前主流可降解膠原類口腔修復(fù)膜將小牛皮膚、豬皮或豬小腸粘膜采用組織工程學(xué)技術(shù)，經(jīng)過嚴(yán)格有效的脫細(xì)胞處理、病毒及其他病原體的滅火處理，保留了天然的膠原纖維空間結(jié)構(gòu)。主要成分是膠原蛋白，生產(chǎn)過程中未添加任何外來的化學(xué)交聯(lián)劑成分，屬于純天然的生物材料，同時(shí)可在體內(nèi)降解，無需二次手術(shù)取出，降解產(chǎn)物也不會(huì)引起機(jī)體的免疫反應(yīng)。

可降解膠原類口腔修復(fù)膜

四、我國可降解醫(yī)用材料產(chǎn)業(yè)發(fā)展建議

生物醫(yī)用材料研制已經(jīng)成為我國醫(yī)療器械創(chuàng)新發(fā)展的“源頭活水”。未來可降解醫(yī)用材料產(chǎn)業(yè)的發(fā)展趨勢(shì)必將是針對(duì)特定的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用來對(duì)聚合物進(jìn)行功能和技術(shù)的組合?？山到忉t(yī)用材料的研制要適應(yīng)下游醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)的發(fā)展需求，研發(fā)新一代血管支架、神經(jīng)修復(fù)導(dǎo)管、骨組織人工修復(fù)材料等產(chǎn)品，探索瓣膜、肝、腎等組織和類器官的人工構(gòu)建，積極推動(dòng)生物3D打印技術(shù)的應(yīng)用。政產(chǎn)學(xué)研用協(xié)同創(chuàng)新是生物醫(yī)用材料技術(shù)及產(chǎn)業(yè)可持續(xù)發(fā)展的重要保證。要建立更多人才培養(yǎng)和關(guān)鍵技術(shù)研發(fā)協(xié)同創(chuàng)新平臺(tái)系統(tǒng)，讓市場(chǎng)、企業(yè)和科研院所更好地合作，加快新產(chǎn)品研發(fā)、測(cè)試、生產(chǎn)、應(yīng)用，構(gòu)建完整的現(xiàn)代生物材料科學(xué)與產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新體系。國產(chǎn)創(chuàng)新生物醫(yī)用材料和醫(yī)療器械優(yōu)先納入醫(yī)保范圍，加速高端醫(yī)療器械產(chǎn)品國產(chǎn)化替代進(jìn)程。