患者腦出血死亡引質(zhì)疑，渤健本周將公布lecanemab詳細(xì)臨床數(shù)據(jù)

作者|初十 來源|生輝(ID：SciPhi)

和在今年 9 月宣布，lecanemab 比之前的任何淀粉樣蛋白靶向療法更明顯地減緩了早期阿爾茨海默癥患者的認(rèn)知能力下降。

但與其他抗淀粉樣蛋白抗體試驗(yàn)一樣，在 3 期試驗(yàn)中接受 lecanemab 治療的許多人都出現(xiàn)了淀粉樣蛋白相關(guān)影像學(xué)異常 (ARIA)，即發(fā)生腦腫脹和出血，超過 21% 的服藥者會(huì)發(fā)生 ARIA。根據(jù)和的新聞稿，17% 的人經(jīng)歷過腦出血，但 ARIA 病例都沒有危及生命。

日前，一位 65 歲的婦女在接受 lecanemab 治療后，死于腦出血。近日，Science 獲得了一份未發(fā)表的病例報(bào)告，稱上述臨床試驗(yàn)死亡是第二個(gè)被認(rèn)為與該藥物有關(guān)的病例。

作為試驗(yàn)的一部分，這名婦女接受了 lecanemab 輸注，但她中風(fēng)了，并且出現(xiàn)了以前用這種抗體觀察到的一種腫脹和出血。隨后，她接受了一種中風(fēng)后的常見干預(yù)措施，即強(qiáng)效血栓破壞藥物組織纖溶酶原激活劑 (tPA)。但她的大腦外層大量出血，并在幾天后死亡。

應(yīng)患者丈夫的要求，長期致力于研究阿爾茨海默癥的西北大學(xué)神經(jīng)病理學(xué)家  進(jìn)行了尸檢，他稱此案“非常引人注目”。

尸檢結(jié)果表明，這名婦女和另一位死于 lecanemab 相關(guān)的人一樣，該患者大部分大腦血管周圍都有淀粉樣蛋白沉積物，屬于腦淀粉樣血管病（CAA），其特征是 β-淀粉樣肽沉積于腦和柔腦膜的中小血管內(nèi)。

等人認(rèn)為， lecanemab 發(fā)揮了相應(yīng)的作用，但 CAA 使她的血管變得脆弱。tPA 治療可能會(huì)使那些脆弱的血管破裂，導(dǎo)致嚴(yán)重的 ARIA 和明顯致命的腦出血。

▲圖 | 人腦額葉表面血管的顯微照片顯示了淀粉樣蛋白斑塊（藍(lán)色）如何取代血管平滑?。t色）

將近一半的阿爾茨海默癥患者也患有 CAA。外媒 STAT 最近報(bào)告一名 80 歲的男性在 lecanemab 的 3 期試驗(yàn)中死于腦出血，具體原因還在調(diào)查中。

通常檢測中度或重度 CAA 的測試來篩選潛在的試驗(yàn)參與者。例如，申請人進(jìn)行了 MRI 腦部掃描，任何掃描顯示超過四個(gè)“微出血”或其他可能嚴(yán)重 CAA 跡象的人都不允許注冊。但研究 CAA 的 表示，這種情況很難被發(fā)現(xiàn)。以上兩人的死亡表明，即使在試驗(yàn)人群中，也有一些患有嚴(yán)重 CAA 的患者被漏掉。

幾位未參與試驗(yàn)的研究人員審查了病例報(bào)告，并同意其發(fā)現(xiàn)，即 lecanemab 可能導(dǎo)致了她的死亡。他們說這名婦女可能在試驗(yàn)的第一部分接受了安慰劑，因?yàn)樵谒难苤锌吹降难装Y通常發(fā)生在抗淀粉樣蛋白抗體治療的頭幾周內(nèi)。

在其聲明中說：“很難確定是什么導(dǎo)致了任何給定患者的死亡，尤其是當(dāng)他們年紀(jì)大、有多種醫(yī)療問題并且最近可能接受了急性病癥的伴隨治療或干預(yù)。”

南安普頓大學(xué)的神經(jīng)病理學(xué)家和的顧問 是被要求審查該報(bào)告的人之一。他說，雖然沒有任何一個(gè)案例能提供有害副作用的證據(jù)，但這次死亡暴露了“一個(gè)非常合理的擔(dān)憂”。如果抗體獲得批準(zhǔn)和廣泛使用，James Nicoll 將 lecanemab 和血液稀釋劑的聯(lián)合使用稱為“你會(huì)想要密切關(guān)注的事情”。

據(jù)悉，本周，和計(jì)劃公布 3 期試驗(yàn)的詳細(xì)信息，稱為 Clarity AD，該試驗(yàn)招募了約 1800 名有早期阿爾茨海默病跡象的人。FDA 已承諾在 2023 年 1 月 6 日之前就是否批準(zhǔn) lecanemab 做出決定。

肯塔基大學(xué)神經(jīng)科學(xué)家 Donna Wilcock 提醒，F(xiàn)DA 應(yīng)該要求對 CAA 進(jìn)行仔細(xì)篩查，并警告不要同時(shí)使用 tPA。“如果很多在 lecanemab 上因普通中風(fēng)而入院的人最終死去，那會(huì)使該領(lǐng)域倒退幾十年。”

參考資料：

1.https://www.science.org/content/article/second-death-linked-potential-antibody-treatment-alzheimer-s-disease 

2.https://www.alzforum.org/news/research-news/finally-big-win-all-outcomes-lecanemab-phase-3-topline-results 

3.https://www.cbc.ca/news/health/alzheimers-disease-drug-lecanemab-human-trial-results-1.6664408

編者按：本文轉(zhuǎn)載自微信公眾號：生輝(ID：SciPhi)，作者：初十