研究超三萬個體基因，卡迪夫大學(xué)團隊發(fā)現(xiàn)兩個增加阿爾茨海默病風(fēng)險新基因

圖源：攝圖網(wǎng)

作者|薌靈 來源|生輝(ID：SciPhi)

阿爾茨海默病（Alzheimer disease, AD）是一種最常見的癡呆癥，通常稱之為老年癡呆癥。作為最常見的神經(jīng)退行性疾病，AD 患者臨床癥狀常常表現(xiàn)為認知障礙、記憶失衡和行為異常等癥狀。

據(jù)世衛(wèi)組織統(tǒng)計，目前全球大約有 5500 萬人深受其困擾，預(yù)計 2050 年患者人數(shù)可能會增加到約 1.4 億。

然而，在每年有近 1000 萬新病例、老年人認知能力下降的病例在十年內(nèi)增加了一倍以上的趨勢下，AD 發(fā)病機制迄今不明且該病無法治愈。就在上周， AD 抗體 gantenerumab 的 III 期試驗失敗，該方案未能減緩認知能力下降，進一步削弱了淀粉樣蛋白假說的有效性。

不過，近日一個由阿姆斯特丹 UMC 和卡迪夫大學(xué)癡呆癥研究所的研究人員組成的團隊發(fā)現(xiàn)了兩個增加患 AD 風(fēng)險的新基因。這一結(jié)果發(fā)表在 Nature Genetics 期刊，題為“Exome sequencing identifies rare damaging variants in ATP8B4 and ABCA1 as risk factors for Alzheimer’s disease”。

在這項全球最大的研究中，研究人員比較了 AD 患者和健康個體共 32558 個個體的遺傳密碼，揭示了導(dǎo)致 AD 發(fā)展的幾個新基因和特定突變。在 ATP8B4 和 ABCA1 基因中，罕見的破壞性基因突變被發(fā)現(xiàn)，這可能增加患 AD 的風(fēng)險。研究人員還在另一個基因 ADAM10 中發(fā)現(xiàn)了遺傳交替的證據(jù)。

▲圖 | 該研究過程示意圖（來源：[2]）

卡迪夫大學(xué)癡呆癥研究所所長 Julie Williams 教授和該研究的合著者說：“這些發(fā)現(xiàn)指出了大腦中非常具體的生理過程，其中包括大腦免疫系統(tǒng)的差異以及大腦如何處理膽固醇。而這些差異會影響大腦功能，并導(dǎo)致阿爾茨海默病的發(fā)展。”

據(jù)先前研究結(jié)果估計，常見的復(fù)雜型 AD 估計遺傳率約為 70%，常染色體顯性遺傳的早發(fā)型 AD（占所有 AD 病例的 <1%，發(fā)病于 ≤65 歲）遺傳因素高達 90%。

AD 的遺傳成分主要使用全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）進行評估。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了 75 個與歐洲血統(tǒng)人群中的 AD 風(fēng)險相關(guān)最常見的遺傳風(fēng)險因素/位點；不過，這些常見變異若單獨發(fā)生，效應(yīng)較小。此外，之前的 GWAS 研究沒有捕捉到罕見變異帶來的風(fēng)險。

在這個實驗中，研究人員比較了來自 32558 個體（其中，16036 個 AD 病例，16522 個對照）的外顯子組測序數(shù)據(jù)中罕見破壞性變異的基因。

使用 DNA 測序，在基因TREM2，SORL1 和 ABCA7 的變異旁邊，研究人員觀察到，在 ATP8B4 和 ABCA1 中，罕見的、可預(yù)測的破壞性變異與 AD 風(fēng)險具有顯著關(guān)聯(lián)；另外，ADAM10 具有提示信號的作用。此外，基因 RIN3、CLU、ZCWPW1 和 ACE 中的罕見變異，突出了這些基因是各自 AD 全基因組關(guān)聯(lián)研究位點的潛在驅(qū)動因素。對 AD 風(fēng)險影響最強的變異，特別是功能喪失的變異，在早發(fā)性 AD 病例中出現(xiàn)很多。這項研究結(jié)果為淀粉樣蛋白 β 前體蛋白加工、淀粉樣蛋白 β 聚集、脂質(zhì)代謝和小膠質(zhì)細胞功能在 AD 中的重要作用提供了額外的證據(jù)。

Williams 補充說：“這項研究有助于擴大我們對潛在患有 AD 的知識。這些基因的發(fā)現(xiàn)還使我們能夠了解 AD 的潛在機制，并創(chuàng)建該疾病的遺傳模型，以在未來通過新的基于藥物的治療甚至基因療法開發(fā)靶向療法。”

Julie Williams 是 AD 研究領(lǐng)域的資深人物。她在 2009 年發(fā)表的一篇文章報道了 17 年來首次發(fā)現(xiàn)的 AD 新易感基因。這項工作被《時代》雜志評為 2009 年十大醫(yī)學(xué)突破之一。從那時起，她領(lǐng)導(dǎo)的聯(lián)盟 GERAD（AD 的遺傳和環(huán)境風(fēng)險）延續(xù)了這一勢頭，并在進一步的發(fā)現(xiàn)中發(fā)揮了主導(dǎo)作用。

Williams 目前也是國際阿爾茨海默氏癥基因組學(xué)項目（IGAP）遺傳學(xué)聯(lián)盟的四位領(lǐng)導(dǎo)者之一。IGAP 聯(lián)盟最近的研究已經(jīng)確定了超過 27 個新的 AD 易感位點。她的領(lǐng)域包括 GWAS、測序、大型外顯子組芯片關(guān)聯(lián)研究，以及解決更復(fù)雜的表型分析（例如 AD 和精神病、抑郁癥）、交叉疾病分析（例如 AD 和帕金森病、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥、神分裂癥）和復(fù)雜的基因統(tǒng)計分析。

參考資料：

1.https://longevity.technology/news/new-alzheimers-genes-discovered-in-worlds-largest-study/

2.https://doi.org/10.1038/s41588-022-01208-7

編者按：本文轉(zhuǎn)載自微信公眾號：生輝(ID：SciPhi)，作者：薌靈