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導(dǎo)致中國人喝酒臉紅的基因突變,還會增加心臟病風(fēng)險(xiǎn),華人團(tuán)隊(duì)找到潛在治療藥物

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20 生物世界 ? 2023-01-29 18:00:03  來源:生物世界 E11454G1

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(圖片來源:攝圖網(wǎng))

作者|王聰 來源|生物世界(ID:ibioworld)

攜帶ALDH2基因突變的人在喝酒或飲用含酒精飲料時(shí),會出現(xiàn)面部發(fā)紅的癥狀。這是因?yàn)椋?em>ALDH2基因突變導(dǎo)致乙醛脫氫酶2的活性大大降低,從而導(dǎo)致酒精的中間代謝產(chǎn)物乙醛的積累,進(jìn)而導(dǎo)致面部發(fā)紅等癥狀。

全世界有大約8%的人攜帶這種基因突變,其中主要是東亞人群,因此,喝酒臉紅的現(xiàn)象有時(shí)也被稱為“亞洲紅”。除了導(dǎo)致喝酒臉紅,之前的研究顯示,攜帶這種基因突變的人患冠狀動脈疾病的風(fēng)險(xiǎn)顯著上升。

2023年1月25日,斯坦福大學(xué)吳慶明(Joseph C. Wu)團(tuán)隊(duì)在 Science 子刊 Science Translational Medicine 上發(fā)表了題為:SGLT2 inhibitor ameliorates endothelial dysfunction associated with the common ALDH2 alcohol flushing variant 的研究論文。

該研究表明,導(dǎo)致喝酒后面部發(fā)紅的ALDH2基因突變通過誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙,從而增加冠狀動脈疾病(CAD)風(fēng)險(xiǎn)。更重要的是,該研究還發(fā)現(xiàn)了一種已獲得FDA批準(zhǔn)上市的藥物SGLT2抑制劑Empagliflozin(恩格列凈,2型糖尿病藥物)能夠預(yù)防和治療ALDH2基因突變相關(guān)內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙

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吳慶明(Joseph C. Wu)

吳博士是斯坦福大學(xué)教授,自2013年以來擔(dān)任斯坦福心血管研究所所長,是全球心臟病學(xué)領(lǐng)域論文被引用次數(shù)最多的學(xué)者之一,在 Nature、Cell、Science,及 Nature Medicine、Science Translational Medicine、Cell Stem Cell、PNAS、Circulation、JACC、EHJ 等等級學(xué)術(shù)期刊發(fā)表多篇學(xué)術(shù)論文。

根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)的數(shù)據(jù),冠狀動脈疾病(CAD)是全球死亡的主要原因,每年造成約900萬人死亡。由于人口老齡化,以及缺乏有效預(yù)防和治療CAD的創(chuàng)新策略,CAD的全球患病率正在上升。通過了解遺傳變異的生理機(jī)制和因果關(guān)系,對具有遺傳變異的CAD患者進(jìn)行精準(zhǔn)醫(yī)療有望成為一種更有效的預(yù)防和治療新方法。

冠狀動脈疾病(CAD)是一種由多種遺傳和環(huán)境因素相互作用引起的復(fù)雜疾病,通過全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS),已發(fā)現(xiàn)數(shù)百個(gè)與CAD相關(guān)的基因組位點(diǎn)。

喝酒或飲用含酒精飲料后,酒精(乙醇)在人體內(nèi)的代謝過程是乙醇→乙醛→乙酸→二氧化碳和水,其中ALDH2基因編碼的乙醛脫氫酶2,是酒精代謝的關(guān)鍵酶,負(fù)責(zé)將對人體有毒的乙醛代謝為相對安全的乙酸。

而在東亞人中,ALDH2基因突變普遍存在,這導(dǎo)致其活性顯著降低,從而導(dǎo)致喝酒后的乙醛積累,出現(xiàn)面部發(fā)紅的癥狀。其中,ALDH2基因的rs671位點(diǎn)變異非常常見(也被表示為ALDH2*2),這一突變導(dǎo)致該酶的第504位的谷氨酸被賴氨酸替換(E504K),這一突變在我國非常普遍,約占總?cè)藬?shù)的30%-50%,尤其是在我國東南部地區(qū)。

之前的研究顯示,ALDH2*2基因突變攜帶者不僅ALDH2酶活性顯著降低,還與各種神經(jīng)、心血管和皮膚疾病有關(guān),還會導(dǎo)致藥物代謝異常,以及胃癌等癌癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)上升。

2017年12月,江蘇省人民醫(yī)院李妍妍等人在 Journal of Cellular and Molecular Medicine 期刊發(fā)表了一篇Meta分析論文【2】,該論文顯示,ALDH2*2基因突變與冠狀動脈疾病(CAD)風(fēng)險(xiǎn)增加48%相關(guān)。

然而,ALDH2*2與冠狀動脈疾病(CAD)發(fā)病之間的潛在機(jī)制尚不清楚,這為預(yù)防和治療ALDH2*2相關(guān)冠狀動脈疾?。–AD)造成了障礙。因此,確定ALDH2*2和飲酒對CAD的聯(lián)合影響,從而制定預(yù)防策略,這對降低ALDH2*2攜帶者的冠狀動脈疾?。–AD)風(fēng)險(xiǎn)很重要。

在這項(xiàng)最新研究中,研究團(tuán)隊(duì)分析了日本生物數(shù)據(jù)庫的患者數(shù)據(jù),尋找ALDH2基因突變與冠狀動脈疾?。–AD)風(fēng)險(xiǎn)增加之間的聯(lián)系,并測試了幾種藥物,以確定它們是否能夠降低冠狀動脈疾?。–AD)風(fēng)險(xiǎn)。

研究團(tuán)隊(duì)分析了29319名冠狀動脈疾?。–AD)患者的數(shù)據(jù),并將其與183134名對照組進(jìn)行比較。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn),ALDH2基因突變和冠狀動脈疾病(CAD)之間的強(qiáng)烈聯(lián)系。他們還發(fā)現(xiàn),即使少量飲酒(1標(biāo)準(zhǔn)杯)也會對血管內(nèi)皮細(xì)胞功能產(chǎn)生顯著影響。而那些重度飲酒者患冠狀動脈疾?。–AD)的風(fēng)險(xiǎn)是普通人群的4倍。

研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)了ALDH2*2攜帶者的血管內(nèi)皮存在問題,內(nèi)皮細(xì)胞(ECs)是血管壁的重要組成部分,通過調(diào)節(jié)血管張力和結(jié)構(gòu)在維持心血管穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用。內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙在冠狀動脈疾?。–AD)發(fā)病的各個(gè)階段發(fā)揮著決定性作用。ALDH2*2與內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙相關(guān),但具體機(jī)制尚不清楚。

研究團(tuán)隊(duì)利用人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞分化來源的血管內(nèi)皮細(xì)胞(iPSC-EC),并使用CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)構(gòu)建了ALDH2*2 iPSC-EC,從而在體外模擬ALDH2*2誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙。結(jié)果顯示,ALDH2*2會導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激和炎癥標(biāo)志物增加,一氧化氮(NO)產(chǎn)生和血管形成能力下降,而酒精(乙醇)暴露進(jìn)一步加劇了這些情況。

接下來,研究團(tuán)隊(duì)評估了8種藥物的治療效果,這些藥物已知能夠減少炎癥、降低活性氧(ROS)和增加一氧化氮(NO),其中7種已獲FDA批準(zhǔn),還有1種是ALDH2激活劑Alda-1。

結(jié)果顯示,SLGT2抑制劑(SGLT2i),例如Empagliflozin(恩格列凈,一種2型糖尿病藥物)可以緩解ALDH2*2相關(guān)內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙。SGLT-2,即鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2,負(fù)責(zé)腎臟對葡萄糖的重吸收。

研究團(tuán)隊(duì)在ALDH2*2基因敲入小鼠模型上進(jìn)行了進(jìn)一步驗(yàn)證,結(jié)果顯示,Empagliflozin可在體內(nèi)緩解ALDH2*2介導(dǎo)的血管功能障礙。從機(jī)制上來說,Empagliflozin抑制了Na+/H+交換器1(NHE-1),激活A(yù)KT激酶和內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮(NO)合成酶(eNOS)通路,從而改善ALDH2*2誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙。

總的來說,這些結(jié)果表明,ALDH2*2基因突變誘導(dǎo)了內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙,從而增加了冠狀動脈疾病(CAD)風(fēng)險(xiǎn),而SLGT2抑制劑(SGLT2i)可以預(yù)防和緩解這種內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙。如果這類藥物在人類身上起到類似的作用,那么它們很可能被用于降低ALDH2基因突變攜帶者患冠狀動脈疾?。–AD)的風(fēng)險(xiǎn)。

論文鏈接

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abp9952

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jcmm.13443

編者按:本文轉(zhuǎn)載自微信公眾號:生物世界(ID:ibioworld),作者:王聰

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