導(dǎo)致中國人喝酒臉紅的基因突變，還會增加心臟病風(fēng)險，華人團隊找到潛在治療藥物

（圖片來源：攝圖網(wǎng)）

作者|王聰 來源|生物世界(ID：ibioworld)

攜帶ALDH2基因突變的人在喝酒或飲用含酒精飲料時，會出現(xiàn)面部發(fā)紅的癥狀。這是因為，ALDH2基因突變導(dǎo)致乙醛脫氫酶2的活性大大降低，從而導(dǎo)致酒精的中間代謝產(chǎn)物乙醛的積累，進(jìn)而導(dǎo)致面部發(fā)紅等癥狀。

全世界有大約8%的人攜帶這種基因突變，其中主要是東亞人群，因此，喝酒臉紅的現(xiàn)象有時也被稱為“亞洲紅”。除了導(dǎo)致喝酒臉紅，之前的研究顯示，攜帶這種基因突變的人患冠狀動脈疾病的風(fēng)險顯著上升。

2023年1月25日，斯坦福大學(xué)吳慶明（Joseph C. Wu）團隊在 Science 子刊 Science Translational Medicine 上發(fā)表了題為：SGLT2 inhibitor ameliorates endothelial dysfunction associated with the common ALDH2 alcohol flushing variant 的研究論文。

該研究表明，導(dǎo)致喝酒后面部發(fā)紅的ALDH2基因突變通過誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，從而增加冠狀動脈疾?。–AD）風(fēng)險。更重要的是，該研究還發(fā)現(xiàn)了一種已獲得FDA批準(zhǔn)上市的藥物SGLT2抑制劑Empagliflozin（恩格列凈，2型糖尿病藥物）能夠預(yù)防和治療ALDH2基因突變相關(guān)內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙

吳慶明（Joseph C. Wu）

吳博士是斯坦福大學(xué)教授，自2013年以來擔(dān)任斯坦福心血管研究所所長，是全球心臟病學(xué)領(lǐng)域論文被引用次數(shù)最多的學(xué)者之一，在 Nature、Cell、Science，及 Nature Medicine、Science Translational Medicine、Cell Stem Cell、PNAS、Circulation、JACC、EHJ 等等級學(xué)術(shù)期刊發(fā)表多篇學(xué)術(shù)論文。

根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的數(shù)據(jù)，冠狀動脈疾病（CAD）是全球死亡的主要原因，每年造成約900萬人死亡。由于人口老齡化，以及缺乏有效預(yù)防和治療CAD的創(chuàng)新策略，CAD的全球患病率正在上升。通過了解遺傳變異的生理機制和因果關(guān)系，對具有遺傳變異的CAD患者進(jìn)行精準(zhǔn)醫(yī)療有望成為一種更有效的預(yù)防和治療新方法。

冠狀動脈疾病（CAD）是一種由多種遺傳和環(huán)境因素相互作用引起的復(fù)雜疾病，通過全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS），已發(fā)現(xiàn)數(shù)百個與CAD相關(guān)的基因組位點。

喝酒或飲用含酒精飲料后，酒精（乙醇）在人體內(nèi)的代謝過程是乙醇→乙醛→乙酸→二氧化碳和水，其中ALDH2基因編碼的乙醛脫氫酶2，是酒精代謝的關(guān)鍵酶，負(fù)責(zé)將對人體有毒的乙醛代謝為相對安全的乙酸。

而在東亞人中，ALDH2基因突變普遍存在，這導(dǎo)致其活性顯著降低，從而導(dǎo)致喝酒后的乙醛積累，出現(xiàn)面部發(fā)紅的癥狀。其中，ALDH2基因的rs671位點變異非常常見（也被表示為ALDH2*2），這一突變導(dǎo)致該酶的第504位的谷氨酸被賴氨酸替換（E504K），這一突變在我國非常普遍，約占總?cè)藬?shù)的30%-50%，尤其是在我國東南部地區(qū)。

之前的研究顯示，ALDH2*2基因突變攜帶者不僅ALDH2酶活性顯著降低，還與各種神經(jīng)、心血管和皮膚疾病有關(guān)，還會導(dǎo)致藥物代謝異常，以及胃癌等癌癥發(fā)病風(fēng)險上升。

2017年12月，江蘇省人民醫(yī)院李妍妍等人在 Journal of Cellular and Molecular Medicine 期刊發(fā)表了一篇Meta分析論文【2】，該論文顯示，ALDH2*2基因突變與冠狀動脈疾病（CAD）風(fēng)險增加48%相關(guān)。

然而，ALDH2*2與冠狀動脈疾?。–AD）發(fā)病之間的潛在機制尚不清楚，這為預(yù)防和治療ALDH2*2相關(guān)冠狀動脈疾?。–AD）造成了障礙。因此，確定ALDH2*2和飲酒對CAD的聯(lián)合影響，從而制定預(yù)防策略，這對降低ALDH2*2攜帶者的冠狀動脈疾?。–AD）風(fēng)險很重要。

在這項最新研究中，研究團隊分析了日本生物數(shù)據(jù)庫的患者數(shù)據(jù)，尋找ALDH2基因突變與冠狀動脈疾?。–AD）風(fēng)險增加之間的聯(lián)系，并測試了幾種藥物，以確定它們是否能夠降低冠狀動脈疾?。–AD）風(fēng)險。

研究團隊分析了29319名冠狀動脈疾?。–AD）患者的數(shù)據(jù)，并將其與183134名對照組進(jìn)行比較。研究團隊發(fā)現(xiàn)，ALDH2基因突變和冠狀動脈疾病（CAD）之間的強烈聯(lián)系。他們還發(fā)現(xiàn)，即使少量飲酒（1標(biāo)準(zhǔn)杯）也會對血管內(nèi)皮細(xì)胞功能產(chǎn)生顯著影響。而那些重度飲酒者患冠狀動脈疾病（CAD）的風(fēng)險是普通人群的4倍。

研究團隊還發(fā)現(xiàn)了ALDH2*2攜帶者的血管內(nèi)皮存在問題，內(nèi)皮細(xì)胞（ECs）是血管壁的重要組成部分，通過調(diào)節(jié)血管張力和結(jié)構(gòu)在維持心血管穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用。內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙在冠狀動脈疾病（CAD）發(fā)病的各個階段發(fā)揮著決定性作用。ALDH2*2與內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙相關(guān)，但具體機制尚不清楚。

研究團隊利用人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞分化來源的血管內(nèi)皮細(xì)胞（iPSC-EC），并使用CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)構(gòu)建了ALDH2*2 iPSC-EC，從而在體外模擬ALDH2*2誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙。結(jié)果顯示，ALDH2*2會導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激和炎癥標(biāo)志物增加，一氧化氮（NO）產(chǎn)生和血管形成能力下降，而酒精（乙醇）暴露進(jìn)一步加劇了這些情況。

接下來，研究團隊評估了8種藥物的治療效果，這些藥物已知能夠減少炎癥、降低活性氧（ROS）和增加一氧化氮（NO），其中7種已獲FDA批準(zhǔn)，還有1種是ALDH2激活劑Alda-1。

結(jié)果顯示，SLGT2抑制劑（SGLT2i），例如Empagliflozin（恩格列凈，一種2型糖尿病藥物）可以緩解ALDH2*2相關(guān)內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙。SGLT-2，即鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2，負(fù)責(zé)腎臟對葡萄糖的重吸收。

研究團隊在ALDH2*2基因敲入小鼠模型上進(jìn)行了進(jìn)一步驗證，結(jié)果顯示，Empagliflozin可在體內(nèi)緩解ALDH2*2介導(dǎo)的血管功能障礙。從機制上來說，Empagliflozin抑制了Na+/H+交換器1（NHE-1），激活A(yù)KT激酶和內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮（NO）合成酶（eNOS）通路，從而改善ALDH2*2誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙。

總的來說，這些結(jié)果表明，ALDH2*2基因突變誘導(dǎo)了內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，從而增加了冠狀動脈疾?。–AD）風(fēng)險，而SLGT2抑制劑（SGLT2i）可以預(yù)防和緩解這種內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙。如果這類藥物在人類身上起到類似的作用，那么它們很可能被用于降低ALDH2基因突變攜帶者患冠狀動脈疾病（CAD）的風(fēng)險。

論文鏈接：

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abp9952

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jcmm.13443

編者按：本文轉(zhuǎn)載自微信公眾號：生物世界(ID：ibioworld)，作者：王聰