單身保平安？華人學(xué)者研究顯示，雄性通過piRNA加速異性衰老

（圖片來源：攝圖網(wǎng)）

作者|王聰 來源|生物世界(ID：ibioworld)

在現(xiàn)實(shí)生活中，配偶之間經(jīng)常會夸張地抱怨對方的行為讓自己少活幾年，而過去在模式動物上的研究顯示，在某種程度上，這種抱怨可能是真的。表型研究顯示，雄性和雌性的壽命都會因?yàn)榻佑|異性而縮短，而這與生殖無關(guān)。例如，精液中的特定成分、信息素或某些分泌的化合物都被證明會縮短異性壽命，但是這種在異性面前加速衰老的機(jī)制在很大程度上仍然是個謎。

生殖系統(tǒng)通過相互競爭的抗衰老和促衰老信號來調(diào)節(jié)體細(xì)胞衰老。去除生殖細(xì)胞系會通過包括胰島素和帕霉素信號通路在內(nèi)的保守途徑延長體細(xì)胞壽命，而生殖細(xì)胞系過度活躍則會通過未知機(jī)制來縮短壽命。

2023年1月9日，新奧爾良大學(xué)Shi Cheng 和普林斯頓大學(xué) Coleen Murphy 在 Nature 子刊 Nature Aging 上發(fā)表了題為：piRNAs regulate a Hedgehog germline-to-soma pro-aging signal 的研究論文。

該研究確定了一個piRNA-Hedgehog信號通路，在秀麗隱桿線蟲中，該通路調(diào)控雌雄同體線蟲對雄性的反應(yīng)并加速衰老。

具體來說，該研究對交配和未交配的秀麗隱桿線蟲的生殖細(xì)胞系進(jìn)行了轉(zhuǎn)錄分析，發(fā)現(xiàn)交配誘導(dǎo)的生殖細(xì)胞系過度活躍會下調(diào)piRNA，從而解除對Hedgehog相關(guān)基因的抑制，Hedgehog將生殖細(xì)胞系狀態(tài)傳遞給體細(xì)胞，導(dǎo)致交配誘導(dǎo)的體細(xì)胞萎縮和死亡。

這種交配誘導(dǎo)的生殖細(xì)胞系piRNA下調(diào)和隨后的Hedgehog信號傳遞到體細(xì)胞，使動物能夠根據(jù)生殖細(xì)胞系的需求調(diào)整體細(xì)胞資源分配，優(yōu)化生殖時機(jī)和生存。

在許多物種中，交配會縮短壽命，相關(guān)證據(jù)表明，這種現(xiàn)象在人類中可能也同樣如此。例如，朝鮮古代宦官的歷史資料顯示，他們比正常男性多活了14-19年。但交配是否對人類壽命有影響仍有待確定。

對平均壽命為僅2-3周的秀麗隱桿線蟲（C. elegans）的一系列突破性研究表明，衰老是由環(huán)境和遺傳共同調(diào)節(jié)的。對秀麗隱桿線蟲的研究也表明，生殖組織和體細(xì)胞組織之間的信號傳遞可以調(diào)節(jié)壽命，去除生殖細(xì)胞系會延長壽命。

秀麗隱桿線蟲有兩種性別，分別是雌雄同體和雄性，其中雌雄同體為主，秀麗隱桿線蟲群體中雄性僅占比0.01%-0.1%，雌雄同體的性染色體為XX，而雄性則缺少1條X染色體。

與雄性交配，會縮短雌雄同體線蟲的壽命，并導(dǎo)致生殖細(xì)胞系萎縮及脂肪和糖原損失，這之前被認(rèn)為是由交配本身所調(diào)控的。然而，這些調(diào)控途徑的下游后果，以及雌性生殖細(xì)胞系在交配反應(yīng)中具體發(fā)生了什么變化，尚不清楚。

在這項(xiàng)研究中，Shi Cheng 和 Coleen Murphy 對已交配或未交配的雌雄同體秀麗隱桿線蟲的生殖細(xì)胞系進(jìn)行了mRNA和小RNA測序，以確定在已交配的雌雄同體中差異表達(dá)的基因和非編碼RNA。

Shi Cheng

論文作者在交配的雌雄同體的生殖細(xì)胞系中觀察到特定的piRNA下調(diào)，但在piRNA通路中沒有明顯缺陷。piRNA通路是交配誘導(dǎo)的收縮所必需的，其特征是在不發(fā)生細(xì)胞凋亡的情況下體長減少30%。

論文作者利用序列同源性通過生物信息學(xué)識別了一組可能的分泌蛋白，這些蛋白在交配的雌雄同體的生殖細(xì)胞系中被錯誤調(diào)節(jié)。通過對其中13個分子的靶向篩選，作者確定了兩種Hedgehog樣配體——WRT-1和WRT-10，這兩種配體足以導(dǎo)致生殖細(xì)胞系收縮，并且是交配對壽命的有害影響所必需的。特別是，敲低wrt-1基因，能夠消除50%的交配對壽命縮短的影響。

論文作者在交配雌雄同體的生殖細(xì)胞系中調(diào)控錯誤的piRNAs中確定了一個piRNAs子集，這些piRNAs靶向并下調(diào)了這些Hedgehog樣配體，他們進(jìn)一步證明，過表達(dá)靶向WRT-1和WRT-10配體的特異性piRNAs，足以調(diào)控交配所誘導(dǎo)的生殖細(xì)胞系收縮。

為了進(jìn)一步充實(shí)這一信號通路，論文作者鑒定了Hedgehog樣配體的可能的受體Patchd樣受體（PTR-6和PTR-16），并證明這些受體在調(diào)控交配誘導(dǎo)的加速衰老中發(fā)揮作用。利用組織特異性RNAi，作者證明Hedgehog樣配體在生殖細(xì)胞系中起作用，而Patchd受體同源物在腸道和皮下起作用。

在秀麗隱桿線蟲中，雄性通過幾種信號通路加速異性衰老

論文作者系統(tǒng)地描述了生殖細(xì)胞系中piRNA信號通路，該通路調(diào)控其分泌的配體目標(biāo)到作用于軀體中各自受體的配體的表達(dá)。通過提供一種新的生殖細(xì)胞系-體細(xì)胞促衰老信號的全面機(jī)制見解，這項(xiàng)研究代表了我們對交配如何加速衰老的理解的重要進(jìn)展。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s43587-022-00329-2

編者按：本文轉(zhuǎn)載自微信公眾號：生物世界(ID：ibioworld)，作者：王聰