全新衰老理論：衰老是我們身體的軟件設(shè)計(jì)缺陷所致，表觀遺傳改變是關(guān)鍵

作者|王聰 來源|生物世界(ID：ibioworld)

2023年3月28日，英國伯明翰大學(xué)的 João Pedro de Magalhães 教授在 Genome Biology 期刊發(fā)表了題為：Ageing as a software design flaw 的綜述論文。

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，衰老是身體硬件損傷積累的結(jié)果，例如氧化應(yīng)激引起的細(xì)胞分子損傷。而這篇論文挑戰(zhàn)了這一觀點(diǎn)，論文作者認(rèn)為，衰老主要是我們身體“軟件設(shè)計(jì)缺陷”的結(jié)果。

這項(xiàng)研究提出了一個(gè)問題，如果按當(dāng)前的衰老理論模型，我們的身體隨機(jī)積累“損傷”，那為什么衰老的發(fā)生卻相當(dāng)一致？

如果我們把人類發(fā)育想象成某種編碼在DNA中的計(jì)算機(jī)程序的產(chǎn)物，那么這篇論文就表明，衰老不是硬件損傷的累積，而是由軟件缺陷驅(qū)動(dòng)的過程，這與迄今為止在衰老研究中流行的基于損傷的理論完全不同。

DNA編碼了發(fā)育的軟件程序，但它的順序運(yùn)行與DNA序列的變化無關(guān)，而是與激活或關(guān)閉基因表達(dá)程序的表觀遺傳變化有關(guān)，表觀遺傳變化反過來導(dǎo)致了細(xì)胞功能和表型的變化。換句話說，DNA序列是軟件代碼，但這些軟件代碼在表觀基因組中運(yùn)行。

衰老是一個(gè)在受精作用后不久就開始運(yùn)行的程序，盡管這個(gè)程序并不是故意被設(shè)計(jì)來傷害我們的。由于個(gè)體發(fā)育和發(fā)育軟件的運(yùn)行方式與定義細(xì)胞功能、分化和身份的表觀遺傳過程有著錯(cuò)綜復(fù)雜的聯(lián)系，發(fā)育過程中的表觀遺傳變化在成年期繼續(xù)存在，并反映了發(fā)育程序的運(yùn)行。也就是說，在發(fā)育過程中逐漸發(fā)生的表觀遺傳狀態(tài)的變化會(huì)在成年期繼續(xù)下去，就像表觀遺傳時(shí)鐘等研究觀察到的那樣。因此，我們衰老的部分原因是表觀基因組運(yùn)行軟件的內(nèi)在設(shè)計(jì)缺陷。

如果衰老過程是一個(gè)發(fā)育程序的運(yùn)行，是每個(gè)個(gè)體的每個(gè)細(xì)胞的表觀基因組軟件運(yùn)行的一個(gè)意外結(jié)果，這就可以解釋哺乳動(dòng)物在衰老過程中存在的各種各樣的物種差異。長期以來，為什么親緣關(guān)系密切的物種衰老的速度截然不同？為什么盡管基本生物化學(xué)和生物學(xué)相似，但老鼠的衰老速度比人類快20-30倍，這一直是個(gè)謎。

即使在靈長類動(dòng)物中，壽命也有明顯差異，例如恒河猴在30歲時(shí)才被認(rèn)為進(jìn)入老年期，而狨猴則是8歲。有趣的是，在哺乳動(dòng)物物種之間，性成熟年齡與剩余壽命之間有很強(qiáng)的相關(guān)性，這與代謝率或體型無關(guān)。換句話說，一個(gè)物種的動(dòng)物平均需要多長時(shí)間才能達(dá)到生育年齡，這在很大程度上預(yù)示著它們?cè)谒ダ虾退劳鲋澳芑疃嗑茫ㄏ聢DA）。成年壽命不僅與性成熟年齡密切相關(guān)（下圖B），而且與妊娠時(shí)間和斷奶年齡密切相關(guān)（下圖C）。

論文作者提出了一個(gè)新的衰老模型，該模型指出，衰老是發(fā)育的軟件程序的結(jié)果，并反映在整個(gè)生命過程中細(xì)胞信息狀態(tài)的變化。

將衰老視為一個(gè)信息問題，而不是損傷的結(jié)果，對(duì)于開發(fā)減緩衰老速度或逆轉(zhuǎn)衰老過程的干預(yù)措施具有重要意義。如果衰老主要是“軟件程序”造成的，那么針對(duì)損傷的傳統(tǒng)抗衰老干預(yù)措施，例如那些旨在減少氧化應(yīng)激或端?？s短的干預(yù)措施，可能效果有限。

在小鼠身上，最有效的延長壽命方法可能是通過減緩發(fā)育軟件程序來延緩衰老，例如熱量限制、抑制生長激素（GH）/胰島素樣生長因子1（IGF1）、雷帕霉素，這分別代表了飲食、遺傳和藥物延長壽命的干預(yù)措施。所有這些操作也同時(shí)能調(diào)節(jié)生長和發(fā)育，因此可能會(huì)減慢發(fā)育軟件程序的運(yùn)行，從而延緩衰老。這支持了衰老是軟件設(shè)計(jì)缺陷的觀點(diǎn)

論文作者指出，抗衰老療法只有針對(duì)身體“軟件”而不是“硬件”才會(huì)真正有效。這一新視角對(duì)我們理解人類衰老和開發(fā)促進(jìn)健康衰老的干預(yù)措施具有重要意義。

論文作者 João Pedro Magalhães 教授表示，這個(gè)衰老模型是有爭(zhēng)議的，因?yàn)樗魬?zhàn)了當(dāng)前的普遍觀點(diǎn)——衰老是身體“硬件”隨機(jī)損傷的結(jié)果。相反，我認(rèn)為衰老是一個(gè)信息問題，是由我們身體“軟件”的設(shè)計(jì)缺陷驅(qū)動(dòng)的。由于發(fā)育程序在生命早期運(yùn)行，它是有益的，但在生命后期運(yùn)行則是有害的，并導(dǎo)致組織退化和衰老表型。

值得一提的是，著名抗衰老研究學(xué)者、哈佛大學(xué)教授David Sinclair 今年年初發(fā)表于 Cell 的論文，也提出了類似觀點(diǎn)：表觀遺傳才是衰老的主要驅(qū)動(dòng)力。

詳情：

他在這項(xiàng)歷時(shí)13年的研究中證明，表觀遺傳變化是導(dǎo)致哺乳動(dòng)物衰老的主要原因，而恢復(fù)表觀基因組的完整性可以逆轉(zhuǎn)衰老的跡象。

大衛(wèi)·辛克萊（David Sinclair）

論文鏈接：

https://genomebiology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13059-023-02888-y

https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.12.027

編者按：本文轉(zhuǎn)載自微信公眾號(hào)：生物世界(ID：ibioworld)，作者：王聰