mRNA療法再添新適應癥，靶向胎盤，治療孕婦先兆子癇

（圖片來源：攝圖網(wǎng)）

作者|王聰 來源|生物世界(ID：ibioworld)

2020年底，輝瑞/BioNTech以及Moderna僅僅用了一年時間，就開發(fā)出了新冠mRNA疫苗，并獲批上市。這讓全世界看到了mRNA疫苗的巨大潛力。如今，mRNA技術(shù)在傳染病疫苗、癌癥疫苗，以及遺傳疾病、醫(yī)美等諸多領域不斷取得突破。

早在100多年前，科學家們就描述了先兆子癇（preeclampsia），是指孕婦在妊娠期出現(xiàn)高血壓和尿蛋白的一種疾病，病情可呈持續(xù)性進展，并可能嚴重影響母嬰健康。然而，目前仍不清楚究竟是什么導致了這種疾病。當孕婦患有先兆子癇時，她們就可能面臨一個艱難的選擇，是提前分娩以解決自己的高血壓問題，還是足月分娩以保證胎兒更充分發(fā)育。

近日，賓夕法尼亞大學的研究人員在《美國化學學會雜志》（JACS）發(fā)表了題為：Ionizable Lipid Nanoparticles for In Vivo mRNA Delivery to the Placenta during Pregnancy 的研究論文。

研究團隊開發(fā)了一種新型脂質(zhì)納米顆粒（LNP），首次成功使用LNP將mRNA遞送到胎盤，將血管內(nèi)皮因子（VEGF）的mRNA遞送到胎盤細胞，有助于胎盤血管擴張，緩解先兆子癇，改善母體和胎兒健康。

研究團隊表示，這項在懷孕小鼠上進行的研究為基于mRNA的先兆子癇治療奠定了基礎，希望將來能應用于人類患者，讓患有先兆子癇的母親不必面臨自己的健康和孩子的健康之間的抉擇。此外，這項研究也證實了在妊娠期通過LNP-mRNA治療胎盤相關(guān)疾病的蛋白質(zhì)替代療法的潛力。

解決先兆子癇的關(guān)鍵是通過擴張血管來恢復正常的流向胎盤的血液。到目前為止，研究人員嘗試過的最成功的策略是過表達血管內(nèi)皮因子（VEGF），或者下調(diào)其受體sFlt-1。

此前，有研究將編碼VEGF的腺病毒載體遞送到子宮動脈以增加VEGF，還有研究則嘗試皮下注射siRNA以抑制sFLT-1的產(chǎn)生。

脂質(zhì)納米顆粒（LNP）是目前最先進的用于遞送mRNA的非病毒載體平臺，在mRNA新冠疫苗中得到了廣泛應用和驗證。

LNP在體內(nèi)的哪個部位有效釋放載荷取決于它們的結(jié)構(gòu)，而LNP通常被用來靶向肝臟，此前并沒有LNP靶向胎盤的先例。研究團隊認為，肝臟與胎盤有一些重要的相同指出，兩者都是高度血管化和高血流量。因此，他們在靶向肝臟的LNP的基礎上開發(fā)靶向胎盤的新型LNP。

研究團隊設計了一個包含15種LNP的文庫，每種LNP使用不同的可電離脂質(zhì)。然后，將這些LNP加到胎盤滋養(yǎng)層細胞中，這些LNP攜帶了表達熒光素酶（luciferase）的mRNA，通過熒光強度來直觀判斷不同LNP的遞送效果。

可電離脂質(zhì)文庫、LNP配方及其表征

經(jīng)過體外細胞實驗和小鼠體內(nèi)實驗，研究團隊找到了一種非常突出的A4-LNP，A4-LNP能夠通過靜脈注射后將mRNA高效遞送到小鼠胎盤，而不會進入小鼠胎兒體內(nèi)。

在未懷孕和懷孕小鼠體內(nèi)LNP將熒光素酶mRNA遞送到子宮、胎盤和胎兒的情況

接下來，研究團隊使用A4-LNP遞送VEGF mRNA對懷孕小鼠進行測試，實驗結(jié)果顯示，A4-LNP能夠?qū)EGF mRNA成功遞送到胎盤，且沒有毒性跡象，只有輕微且短暫的炎癥反應。

最后，研究團隊評估了A4-LNP遞送 VEGF mRNA是否確實能夠擴張?zhí)ケP血管，他們再次對懷孕小鼠進行實驗，將LNP VEGF mRNA注射到懷孕小鼠的尾靜脈中，然后在48小時后分析它們的胎盤。結(jié)果顯示，VEGF mRNA能夠成功擴張血管，不僅作用于滋養(yǎng)細胞，還作用于胎盤內(nèi)的內(nèi)皮細胞和免疫細胞。

LNP遞送的VEGF mRNA促進懷孕小鼠胎盤局部VEGF表達和血管舒張

總的來說，該研究開發(fā)了一個可電離脂質(zhì)LNP平臺，用于將mRNA傳遞到胎盤，并應用于使用VEGF mRNA介導的胎盤血管擴張。這些研究結(jié)果證明了LNP-mRNA平臺作為蛋白質(zhì)替代療法治療胎盤功能不全疾病的潛力。

論文鏈接：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.2c12893

編者按：本文轉(zhuǎn)載自微信公眾號：生物世界(ID：ibioworld)，作者：王聰