2022年度十大科學(xué)進(jìn)展發(fā)布，中國(guó)吸入式新冠疫苗、中科院陳義華/王軍團(tuán)隊(duì)利用AI發(fā)現(xiàn)抗生素兩項(xiàng)成果入選

（圖片來(lái)源：攝圖網(wǎng)）

作者|薌靈 來(lái)源|生輝SynBio(ID：SciPhi_SynBio)

近日，英國(guó)三大報(bào)之一《衛(wèi)報(bào)》評(píng)選了 2022 年度十大科學(xué)進(jìn)展。以下選取了與生物醫(yī)藥有關(guān)的四項(xiàng)重大科研進(jìn)展予以報(bào)道。

其他的故事包括，在阿波羅 17 號(hào)任務(wù) 50 周年之際，美國(guó)宇航局-艾薩聯(lián)合計(jì)劃阿爾忒彌斯已經(jīng)開始將人類送回月球。任務(wù)的第一階段獵戶座太空艙于 11 月中旬發(fā)射，并于 12 月初返回地球；聯(lián)合國(guó)秘書長(zhǎng)安東尼奧·古特雷斯推動(dòng)世界平等獲得氣象災(zāi)害預(yù)警；獲得具有”諾貝爾數(shù)學(xué)獎(jiǎng)“之稱的“菲爾茲獎(jiǎng)”的兩位數(shù)學(xué)家，以及關(guān)于量子糾纏、生物多樣性與電池充電的突破。

一

新冠病毒對(duì)免疫研究的推動(dòng)

開發(fā)任何新疫苗都需要大量時(shí)間、投資和熱心的志愿者。而這些因素在新冠疫情的壓力下得以加速疫苗技術(shù)的創(chuàng)新，這可能在不久的將來(lái)以多種方式使人們受益。

疫苗通過(guò)傳遞“感染”信號(hào)（來(lái)自病原的“信號(hào)”）和“警報(bào)”信號(hào)（喚醒免疫反應(yīng)）來(lái)起作用。隨著免疫學(xué)知識(shí)的增加，科學(xué)家在通過(guò)疫苗傳遞這些信號(hào)方面的創(chuàng)新能力也在增加。

COVID-19 疫苗就是這樣的一個(gè)例子。今年 10 月發(fā)表在 Nature Medicine 的論文“Bivalent SARS-CoV-2 mRNA vaccines increase breadth of neutralization and protect against the BA.5 Omicron variant in mice”描述了針對(duì)導(dǎo)致 COVID-19 的原始病毒 SARS-CoV-2 和 Omicron 變體的二價(jià)疫苗。

在這項(xiàng)研究中，研究人員評(píng)估了兩種最近授權(quán)的二價(jià) COVID-19 疫苗的免疫原性和保護(hù)功效，這些疫苗含有兩種編碼 Wuhan-1 和 BA.1（mRNA-1273.214）或 BA.4/5（mRNA-1273.222） 刺突蛋白的 mRNA。兩種二價(jià)疫苗都比親本單價(jià) mRNA-1273 疫苗誘導(dǎo)了更大的針對(duì)奧密克戎變異株的中和抗體反應(yīng)。并且在接種二價(jià) mRNA 疫苗的動(dòng)物中，肺部感染、炎癥和病理水平最低。

2021 年 11 月發(fā)表在 Nature 的“A COVID-19 peptide vaccine for the induction of SARS-CoV-2 T cell immunity”一文報(bào)道了一種基于肽的候選疫苗 CoVac-1，由源自各種病毒蛋白的 SARS-CoV-2 T 細(xì)胞表位組成。

I 期開放試驗(yàn)招募了 36 名年齡在 18-80 歲之間的參與者。CoVac-1 誘導(dǎo)的 IFNγ T 細(xì)胞反應(yīng)在后續(xù)分析中持續(xù)存在，并超過(guò)了 SARS-CoV-2 感染后以及接種批準(zhǔn)疫苗后檢測(cè)到的反應(yīng)。此外，疫苗誘導(dǎo)的 T 細(xì)胞反應(yīng)不受 SARS-CoV-2 變體的影響?？傊珻oVac-1 顯示出良好的安全性，并誘導(dǎo)了廣泛、有效的 T 細(xì)胞反應(yīng)，支持了目前正在進(jìn)行的針對(duì) B 細(xì)胞或抗體缺乏癥患者的 II 期試驗(yàn)的評(píng)估。

今年 11 月發(fā)表在 Science 的“A multivalent nucleoside-modified mRNA vaccine against all known influenza virus subtypes”則報(bào)道了一種多價(jià)疫苗。

在這項(xiàng)工作中，研究人員開發(fā)了一種核苷修飾的 mRNA 脂質(zhì)納米顆粒疫苗，編碼來(lái)自所有 20 種已知甲型流感病毒亞型和乙型流感病毒譜系的血凝素抗原。這種多價(jià)疫苗在小鼠和雪貂中引起了高水平的交叉反應(yīng)性和亞型特異性抗體，這些抗體對(duì)所有 20 種編碼抗原都有反應(yīng)。研究表明，mRNA 疫苗可以通過(guò)同時(shí)誘導(dǎo)針對(duì)多種抗原的抗體來(lái)提供抗原變異病毒的保護(hù)。

此外，《衛(wèi)報(bào)》也提到了中國(guó)的吸入式新冠疫苗，由曼徹斯特大學(xué)教授 Sheena Cruickshan 推薦入選。

二

AI 發(fā)現(xiàn)新的抗生素

過(guò)去的幾年，人工智能改變了分子生物學(xué)領(lǐng)域。這場(chǎng)革命始于 AlphaFold 算法，該算法可以快速預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)的復(fù)雜三維結(jié)構(gòu)，從而有助于理解蛋白質(zhì)功能和識(shí)別藥物靶標(biāo)。今年，人工智能在新藥物發(fā)現(xiàn)的領(lǐng)域取得突破，首次成功識(shí)別新型抗生素藥物。

耐藥性導(dǎo)致的抗生素失效是一個(gè)嚴(yán)重的全球威脅。今年，發(fā)表在《柳葉刀》的全球抗生素耐藥性研究報(bào)告顯示，2019 年全球有 495 萬(wàn)例死亡與耐藥細(xì)菌有關(guān)，使無(wú)法治愈的感染成為主要死亡原因之一。尋找新藥，必要而迫切。

今年 3 月，來(lái)自中國(guó)科學(xué)院微生物研究所的陳義華、王軍團(tuán)隊(duì)使用機(jī)器學(xué)習(xí)來(lái)識(shí)別由人類腸道中微生物基因組序列編碼的抗菌肽，研究成果發(fā)表在 Nature Biotechnology：“Identification of antimicrobial peptides from the human gut microbiome using deep learning”。

微生物產(chǎn)生的抗菌肽（AMP），是現(xiàn)有抗生素和許多其他藥物的重要來(lái)源，已被用于治療細(xì)菌、真菌和病毒引發(fā)的感染甚至癌癥。作為解決抗生素耐藥性的候選方案之一，AMP 不易產(chǎn)生抗藥性，作用快，易降解，不會(huì)對(duì)環(huán)境造成持續(xù)性污染。

但傳統(tǒng)方法篩選 AMP 的成功率較低，亟需高通量的挖掘和篩選手段。

人工智能，特別是自然語(yǔ)言處理（NLP），可以自主學(xué)習(xí)基因組序列特征，從而識(shí)別可能的 AMP。機(jī)器學(xué)習(xí)已經(jīng)在篩選具有抗生素作用的小分子上有過(guò)成功的例子，如 hialicin、DDR1 酶抑制劑，以及計(jì)算機(jī)生成的短 AMP。這些發(fā)現(xiàn)確立了 NLP 在發(fā)現(xiàn)新藥上的可行性。

在陳義華、王軍團(tuán)隊(duì)結(jié)合了多個(gè)自然語(yǔ)言處理神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，包括 LSTM，Attention 和 BERT，以形成一個(gè)統(tǒng)一的管線，用于從人類腸道微生物組數(shù)據(jù)中識(shí)別候選 AMP。

共有 2349 個(gè)序列被鑒定為候選 AMP。進(jìn)一步篩選出 241 條抗菌肽序列，并對(duì)其進(jìn)行化學(xué)合成，在體外評(píng)估其抗菌活性，評(píng)估顯示其中 181 個(gè)具有抗菌活性。

更加令人興奮的是，對(duì) 11 種最有效的 AMP 的進(jìn)一步表征顯示，這些 AMP 表現(xiàn)出對(duì)抗生素耐藥性革蘭氏陰性病原體的高效作用；并且，在細(xì)菌性肺部感染的小鼠模型中，這些 AMP 也顯示出顯著功效，能將細(xì)菌負(fù)荷降低十倍以上，可實(shí)現(xiàn)安全有效治療。

引人注目的是，這項(xiàng)研究中所發(fā)現(xiàn)的 AMP，幾乎有一半是全新的，與已知的沒(méi)有明顯的序列相似性，從而規(guī)避了現(xiàn)有的耐藥機(jī)制。

三

丙酮酸缺乏癥藥物可改善鐮狀細(xì)胞病

今年，鐮狀細(xì)胞?。⊿CD）的治療取得了微小但重要的進(jìn)展。鐮狀細(xì)胞病是一組遺傳性疾病，導(dǎo)致紅細(xì)胞變成鐮狀并可能導(dǎo)致貧血。由美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院 Swee Lay Thein 博士領(lǐng)導(dǎo)的鐮狀細(xì)胞遺傳學(xué)和病理生理學(xué)實(shí)驗(yàn)室的研究人員，發(fā)現(xiàn)了一種用于治療酶缺乏癥（丙酮酸激酶）的藥物可以改善貧血并減少鐮狀細(xì)胞病中急性發(fā)作的嚴(yán)重疼痛。該藥物最初是為治療遺傳性丙酮酸激酶缺乏癥患者而開發(fā)的，于 2022 年 2 月獲得 FDA 批準(zhǔn)。

研究人員發(fā)現(xiàn)，因鐮狀細(xì)胞病疼痛住院的兒童和成人更有可能具有 PKLR 基因的變異，該基因表達(dá)紅細(xì)胞中的丙酮酸激酶（PKR），后者是一種支持細(xì)胞健康和新陳代謝的蛋白質(zhì)。基于此，研究人員研究了刺激 PKR 活性的治療方法如何預(yù)防或緩解嚴(yán)重的疼痛。雖然這項(xiàng)研究仍處于早期階段，但研究人員指出，他們的突破來(lái)自于觀察鐮狀細(xì)胞病患者的特征，而不是只關(guān)注其紅細(xì)胞。如果激活 PKR 可以改善紅細(xì)胞健康，將使鐮狀細(xì)胞病更溫和，并為患者提供新的治療策略。

四

“看得到的”細(xì)胞硬度

物理因素，或者說(shuō)所謂的“機(jī)械”環(huán)境，如生物或化學(xué)一樣，影響細(xì)胞的發(fā)育。幾十年來(lái)，細(xì)胞感知和響應(yīng)其機(jī)械環(huán)境的能力已經(jīng)為人所知。例如，與在堅(jiān)硬的玻璃狀表面上生長(zhǎng)的干細(xì)胞相比，在軟果凍狀凝膠上生長(zhǎng)的干細(xì)胞可以分化為不同的細(xì)胞類型。

癌癥和阿爾茨海默氏癥等疾病的早期跡象通常與細(xì)胞硬度的變化有關(guān)。然而，測(cè)量體內(nèi)細(xì)胞和器官的硬度、以及它們?cè)诎l(fā)育和疾病過(guò)程中的變化是困難的。測(cè)量細(xì)胞機(jī)械性能的工具依賴于對(duì)細(xì)胞施加力，基本上需要對(duì)細(xì)胞進(jìn)行切割，觀察細(xì)胞如何響應(yīng)。而這通常是侵入性和破壞性的，并且不容易在動(dòng)物或人類體內(nèi)的活細(xì)胞或器官上進(jìn)行。

今年，來(lái)自德國(guó)和美國(guó)的兩個(gè)研究小組分別發(fā)表了單獨(dú)的研究“High-resolution line-scan Brillouin microscopy for live-imaging of mechanical properties during embryo development”和“Rapid biomechanical imaging at low irradiation level via dual line-scanning Brillouin microscopy”，證明了一種測(cè)量細(xì)胞硬度的方法（稱為布里淵顯微鏡）的突破性改進(jìn)。這種光學(xué)方法是無(wú)損的，允許人“看到”材料的剛度，而無(wú)需“接觸”。今年該技術(shù)的發(fā)展顯著提高了成像速度和分辨率，并減少了光損傷，使該方法現(xiàn)在廣泛用于觀察活體動(dòng)物細(xì)胞力學(xué)特性的變化。

這種方法將為癌癥、動(dòng)脈粥樣硬化和阿爾茨海默氏癥等疾病的早期診斷提供強(qiáng)有力的工具。它還將徹底改變科學(xué)家在正常發(fā)育過(guò)程中測(cè)量和跟蹤細(xì)胞機(jī)械變化的方式，并提高人們對(duì)機(jī)械力在生物學(xué)中重要性的理解。

參考鏈接：

1.https://www.theguardian.com/science/2022/dec/18/the-10-biggest-science-stories-of-2022-chosen-by-scientists

編者按：本文轉(zhuǎn)載自微信公眾號(hào)：生輝SynBio(ID：SciPhi_SynBio)，作者：薌靈