誰來填補中國自免藥物的價值洼地？

 作者|林藥師 來源|醫(yī)曜(ID：yiyao-jinduan006)

如何逃離內卷？這或許是中國醫(yī)藥產業(yè)近兩年討論最多的課題。

僅PD-1這一個靶點，國內就已經有多達12款自主研發(fā)創(chuàng)新藥上市，如果算上K藥、O藥等進口藥物，那么競爭將更加激烈。如此惡劣的競爭環(huán)境，導致PD-1賽道遠沒有達到最初的預期。

悲情之下是殘酷的真相。在PD-1靶點研發(fā)嚴重溢出的情況下，以系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、特應性皮炎（AD）為代表的自免賽道卻是一片寂靜，猶如一片未開拓的不毛之地?？蓪嶋H上，我國自免患者數(shù)量高達4000萬，顯然這是一個存在巨大機會的藍海賽道。

一直以來，腫瘤和自免都是醫(yī)藥產業(yè)最為重要的兩個大類，本應呈現(xiàn)分庭抗禮之勢，但國內藥企卻一邊倒的押注腫瘤賽道。PD-1、ADC、各種單抗管線應接不暇，而自免領域卻始終沒有得到應有的關注。

這是極為明顯的預期差，也是巨大的投資機會。越是黑暗之時，黎明也就越近了，終究有一家企業(yè)會填補這塊價值洼地，中國自免領域必將出現(xiàn)屬于自己的巨頭企業(yè)。

01

中國創(chuàng)新藥價值洼地

在國內市場，自免藥物被嚴重低估，形成了中國醫(yī)藥產業(yè)最大的價值洼地。

縱觀全球頭部藥物銷售情況，自免藥物是繼腫瘤藥物后的第二大細分市場。在2022年全球銷售額排名前三十的頭部藥物中，共有8款腫瘤藥物，累計銷售額約719.62億美元；共有自免藥物6款，累計銷售額約559.18億美元。

進一步聚焦，銷售額排名前十二的藥物中，自免藥物與腫瘤藥物均為三款，銷售額分別為396.41億美元和402.96億美元，幾乎難分伯仲。這些數(shù)據(jù)足以充分表明，自免藥物市場規(guī)模是不次于腫瘤藥物的，兩者可以說是平分秋色。

圖：2022年全球銷售額TOP 30藥物，來源：錦緞研究院

但在國內藥物研發(fā)領域中，腫瘤藥物卻“碾壓”自免藥物。

如何衡量藥物研發(fā)力度呢？license-out數(shù)據(jù)或是一個很好的評斷。與欠缺研發(fā)經驗的投資者相比，MNC無疑更能判斷一個管線前景的優(yōu)劣，因此獲得大型藥企引進的管線無疑在某些方面具有自己的優(yōu)勢。

2023年稱得上是國內藥企license-out大年，不僅授權管線數(shù)量提升了，而且百利天恒與BMS合計84億美元的總交易額也刷新了歷史紀錄。但就是這樣一個景氣的年份中，首付款排名前三十的license-out交易卻幾乎都是腫瘤藥物，甚至沒有一款自免藥物。

圖：20223年中國license-out首付款排名，來源：錦緞研究院

見微知著，一葉知秋。通過license-out這項數(shù)據(jù)，投資者不難發(fā)現(xiàn)現(xiàn)階段國內藥企對于自免藥物的忽視。全球自免藥物大市場與國內匱乏的自免藥物研發(fā)間，已然形成明顯的預期差。

這么大的自免藥物研發(fā)缺口，誰來填補這塊市場空白？

02

一次藍海突圍

盡管國內藥企對于自免藥物研發(fā)關注度不足，但我們卻欣喜的看到依然有不懼艱險的前行者。

12月17日，諾誠健華披露，公司自免藥物管線ICP-332在中重度AD成年患者中進行的Ⅱ期隨機、雙盲、安慰劑對照研究中取得了積極的臨床試驗結果。這堪稱是中國自免藥物研發(fā)邁出的一大步。

ICP-332是一款新型酪氨酸激酶2（TYK-2）抑制劑，是JAK抑制劑范疇下的新興亞型。鑒于國內市場對于自免藥物的輕視，或許很多投資者對于這一靶點較為陌生，這實則是一個“寶藏”靶點。

縱觀全球藥物市場，唯有一款真正的TYK-2抑制劑上市，那就是由BMS公司研發(fā)的Sotyktu。這款藥物于2022年9月獲批成人中重度斑塊狀銀屑病，實現(xiàn)了JAK抑制劑在斑塊狀銀屑病上零的突破。今年前三季度，Sotyktu累計銷售額已達1.07億美元，相關機構預測Sotyktu的銷售峰值有望突破30億美元。

Sotyktu的強勢表現(xiàn)僅是TYK-2火熱的一個縮影。去年12月，武田制藥更是豪擲40億美元首付款，從Nimbus Therapeutic引進了一款TYK-2抑制劑NDI-034858。NDI-034858同樣聚焦于銀屑病，并于今年9月達到II期終點，即將進入到臨床III期。

如此背景之下，諾誠健華優(yōu)異的ICP-332數(shù)據(jù)就顯得價值連城。它是全球AD適應癥進度最快的TYK-2抑制劑，也是副作用最小的JAK藥物，更是現(xiàn)階段臨床數(shù)據(jù)最佳的AD藥物。

一直以來，自免藥物最大的困境在于感染問題，多款JAK抑制劑因此被FDA貼上黑框警告。因此一款自免藥物想要成功，必須解決好副作用問題。

在控制副作用問題方面，ICP-332展現(xiàn)出了超強潛力。ICP-332對 JAK2 的選擇性高達約 400 倍，可減低因 JAK2 抑制所致的不良反應。II期數(shù)據(jù)顯示，ICP-332的副作用數(shù)據(jù)與安慰劑組并無顯著區(qū)別，而且在80mg組，ICP-332展現(xiàn)出超強的安全性，沒有出現(xiàn)中重度不良反應患者。

如此靚麗的安全性數(shù)據(jù)，足以讓市場對于ICP-332的市場前景充滿期待。但光有安全性是不夠的，療效依然是決定藥物最終銷售走勢的決定因子。

同樣在II期臨床中，ICP-332 80mg組和120mg組的療效數(shù)據(jù)全面碾壓安慰劑組，EASI-50（濕疹面積和嚴重程度指數(shù)相較于基線改善50%）的患者比例分別為88%和72%，EASI-75（濕疹面積和嚴重程度指數(shù)相較于基線改善75%）的患者均為64%，而安慰劑組僅為20%和8%，展現(xiàn)了顯著的統(tǒng)計學意義。

與其他JAK抑制劑臨床數(shù)據(jù)對比，ICP-332更是顯現(xiàn)出極為明顯的領先優(yōu)勢。ICP-332僅用4周時間就實現(xiàn)較安慰劑組56%的EASI-75差異，而無論是烏帕替尼、阿布西替尼，還是度普利尤單抗，它們的16周臨床數(shù)據(jù)均不及ICP-332。

盡管這并非嚴格的頭對頭對照實驗，卻仍足以表明ICP-332的無窮潛力。NDI-034858作為銀屑病追隨者，尚能被武田制藥以40億美元首付款引進，那么實現(xiàn)AD領域藍海突圍的ICP-332又該值多少錢呢？

03

產品突圍源于體系的勝利

ICP-332的誕生并非偶然，它理應歸功于諾誠健華近些年在自免藥物領域的持續(xù)耕耘。

BTK抑制劑奧布替尼是諾誠健華的拳頭產品，其已經在血液瘤領域建立起足夠優(yōu)勢，獲批復發(fā)/難治性慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（CLL/SLL）、復發(fā)/難治性套細胞淋巴瘤（MCL）和復發(fā)/難治性邊緣區(qū)淋巴瘤（MZL）適應癥。尤其是MZL適應癥，奧布替尼是中國首個且唯一獲批的BTK抑制劑。

盡管諾誠健華在腫瘤領域已經展現(xiàn)出強勁的實力，公司管理層卻不僅僅將自己定義為一家專注于腫瘤的公司，對于市場關注度并不高，但卻潛力無窮的自免藥物，管理層給予了與腫瘤領域同樣的重視，并形成“腫瘤+自免”的戰(zhàn)略研發(fā)方向。

以拳頭產品奧布替尼為例，鑒于其極佳的分子構型，展現(xiàn)出了超高的選擇性，良好的PK特性、超強的血腦屏障穿透能力，而且副作用極低。因此奧布替尼具備應用于自免領域的潛力，這是其他BTK抑制劑所不具備的。

圍繞奧布替尼，諾誠健華建立起一條自免管線矩陣。在自免疾病六大場景中，諾誠健華有望布局皮膚、血液、神經中樞、風濕四大場景。

核心奧布替尼，在原發(fā)免疫性血小板減少癥（ITP）進入注冊臨床III期；在紅斑狼瘡（SLE）進入臨床IIb期；在MS進入臨床II期；在視神經脊髓炎譜系疾?。∟MOSD）進入臨床II期。隨著臨床進入的推進，奧布替尼勝利之花未來有望在自免適應癥綻放。

奧布替尼之外，諾誠健華還針對自免領域的空白適應癥進行補完，ICP-332已經完成AD臨床II期，ICP-488正處于銀屑病臨床II期，差異性CD3/CD20雙抗藥物ICP-B02處于臨床早期。

圖：諾誠健華自免藥物布局一覽，來源：公司公告

放眼未來，奧布替尼、ICP-332、ICP-488的關鍵臨床數(shù)據(jù)有望在未來幾年放出，如果一切順利，那么諾誠健華有望在未來3-4年獲得自免藥物上市。

一系列布局背后，諾誠健華儼然成為中國市場針對自免藥物布局最深的藥企。單款藥物的成功或許是偶然，而多款藥物的持續(xù)推進則是戰(zhàn)略聚焦的必然。

04

中國創(chuàng)新藥必須走自己的路

創(chuàng)新藥研發(fā)，切勿人云亦云。一款藥物價值不僅與市場規(guī)模有關，更與業(yè)內競爭度緊密相連。

PD-1算得上是一個歷史級靶點，誕生了O藥、K藥這樣的明星產品，可即使其市場規(guī)模如此龐大，但過于飽和的研發(fā)投入依然使得這個靶點一片紅海，競爭慘烈。

一直以來我們都認為中國創(chuàng)新藥必須走自己的路，一條創(chuàng)新藥國產化的填坑之路。并非只有大靶點，熱門技術才能誕生明星藥物，只要企業(yè)足夠專注，能夠洞察行業(yè)內的預期差，并圍繞這個預期差持續(xù)布局，積累迭代后定會有所收獲。

在腫瘤管線爆款頻出的情況下，諾誠健華能夠堅持采用“腫瘤+自免”的策略就顯得彌足珍貴。從2015年奧布替尼啟動臨床前實驗算起，諾誠健華已經在自免領域深耕八年，形成了“奧布替尼、ICP-332、ICP-488”的B細胞和T細胞通路三叉戟。多年的深耕已經讓諾誠健華在自免領域有充足的積累，此次ICP-332披露的驚人數(shù)據(jù)就是最好的證明。

中國創(chuàng)新藥研發(fā)，缺的不是人才，缺的也不是資金，而是圍繞核心戰(zhàn)略的長期堅持的決心。走在正確的路上，結果總不會差，爆款產品只會帶來一時的榮光，戰(zhàn)略聚焦才能完成階段性的勝利。

誰來填補中國自免藥物的價值洼地？唯有在這一領域持續(xù)專注的玩家而已。

編者按：本文轉載自微信公眾號：醫(yī)曜(ID：yiyao-jinduan006)，作者：林藥師