展望2021年，生物制藥發(fā)展的7大走勢

作者|麻敏  來源|生輝(ID:SciPhi)

圍繞新冠疫情，2020 年的生物制藥領(lǐng)域不論是相關(guān)研究還是商業(yè)交易都激增，學術(shù)界和產(chǎn)業(yè)界競相進行新疫苗開發(fā)或藥物重定向，根據(jù)美國一家關(guān)注基因工程及生物技術(shù)的網(wǎng)站 GEN 的統(tǒng)計，目前全球在研的新冠藥物及候選疫苗數(shù)量已經(jīng)到達甚至超過 300 款。

資本市場對新興的技術(shù)和療法充滿了熱情，融資、并購及 IPO 的增加助推了包括基因編輯和合成生物學等新療法的快速發(fā)展。2021 年的生物制藥領(lǐng)域?qū)宫F(xiàn)出怎樣的趨勢？通過與專家及其他行業(yè)人士訪談之后，GEN 總結(jié)了七大趨勢，生輝對此進行了梳理：

01

新冠疫情：即將看到終點線

疫苗方面，在 2020 年 11 月，輝瑞 / BioNTech 公布了 III 期疫苗陽性數(shù)據(jù)，并為其研制的候選疫苗 BNT162b2 申請了緊急授權(quán)（EUA）。隨后，Moderna 也發(fā)布了其候選疫苗 mRNA-1273 的研發(fā)進展。12 月，Moderna 的 mRNA-1273 和輝瑞 / BioNTech 的 BNT162b2，與 remdesivir 全部獲得了 FDA 的批準。

除此以外，未來還會有其他幾種疫苗陸續(xù)加入，包括 AZD1222（阿斯利康 / 牛津大學），JNJ-78436735（強生公司的詹森制藥），NVX-CoV2373（Novavax），MRT5500（Translate Bio 和 Sanofi），V591（Merck 和公司），以及由 Sanofi 和 GlaxoSmithKline 正在研發(fā)的一種未命名疫苗。

根據(jù) Michael J. Yee、Jefferies 和其他三位同事在 11 月 18 日的一項研究紀錄，隨著多種新疫苗的獲批，預計疫苗接種能力將增長近 150 倍，接種人口從 2020 年第四季度的 3500 萬上漲至 2021 年同期的 50 億。

藥物方面，在 2020 年 11 月，F(xiàn)DA 授予 bamlanivimab（禮來）和 REGEN-COV2（再生元）EUA，用于輕度至中度新冠患者，為其最終的批準鋪平了道路。同樣接近獲批的還有 remdesivir 聯(lián)合 baricitinib 療法，適用于住院的 COVID-19 患者。

新冠讓參與疫苗和抗體研發(fā)的公司開始迅速進入公共視野，新冠病毒的研究主要集中在病毒蛋白質(zhì)，以及這些蛋白如何與 RNA 和 DNA 相互作用，研究興趣更多轉(zhuǎn)向生物制品，無論規(guī)模大小，疫苗和抗體以及其他生物制藥項目都深受投資者追捧，生物制藥公司開始吸引到更大力度的資金支持以及更高的市場估價。

盡管去年生物制藥以新冠為主，但即便是在病毒得到控制后，該行業(yè)也會有持續(xù)的發(fā)展。

02

基因療法：大藥廠積極布局，大額交易不斷

21 年前的 9 月，Jesse Gelsinger 為了治愈自己罕見的遺傳疾病，在一項臨床試驗中接受了腺病毒基因治療，此項治療觸發(fā)的免疫反應導致 Jesse 死于多器官衰竭。他的死引起了整個科學界的強烈反響，并對開展這項研究的賓夕法尼亞大學中心進行了調(diào)查，基因療法的發(fā)展大大放緩。

直到 20 年后，腺相關(guān)病毒 AAV 被發(fā)現(xiàn)，這項技術(shù)才再次站在生物醫(yī)學研究的前沿，作為載體，AAV 載體能夠更安全地將基因轉(zhuǎn)入到細胞。

隨后，美國通過了兩種針對遺傳性疾病的基因療法，一種是 Luxturna 失明療法（Spark），治療兒童失明，另一種是 Zolgensma 肌肉萎縮療法（諾華 Novartis），治療神經(jīng)肌肉疾病，這也是基因治療領(lǐng)域的標志性時刻。

今年 1 月，F(xiàn)DA 明確了相關(guān)政策，以開發(fā)和評估基因療法，預計到 2025 年，每年將批準 10 到 20 種基因和細胞治療產(chǎn)品。

隨著目前正在進行的近 1,000 項基因治療研究，未來幾年似乎將出現(xiàn)更多具有里程碑的成果，F(xiàn)DA 專員 Stephen Hahn 上個月宣誓就職時說：“這些曾經(jīng)只是概念性的療法，正在迅速成為一種治療現(xiàn)實。”

大型制藥公司早已覺察，并熱衷于利用基因治療來擴大其在 2021 年及以后的業(yè)務布局。今年 10 月，Bayer 同意以 40 億美元的價格收購 Asklepios BioPharmaceutical（AskBio），兩天后，Novartis 用 2.8 億美元收購了 Vedrere Bio，它是眼基因療法的開發(fā)商。羅氏公司投入 18 億美元來利用 Dyno Therapeutics 的 CapsidMap™平臺研發(fā)下一代腺相關(guān)病毒（AAV）載體，以促進中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和肝定向的基因治療。

提交 pheNIX I / II 期臨床試驗（NCT03952156）的陽性數(shù)據(jù)三天后，輝瑞在 Homology Medicines 上投資了 6000 萬美元用來購買同源藥物。生物技術(shù)巨頭 Biogen 和 Sangamo Therapeutics 則聯(lián)合開發(fā) Sangamo 基因調(diào)節(jié)療法候選藥物，預估為 Sangamo 帶來 27 億美元以上的收益。

然而，基因治療并沒有就此一帆風順。據(jù)醫(yī)藥媒體 STAT 報道，2020 年，3 名罕見神經(jīng)肌肉疾病患者因肝臟并發(fā)癥在一項實驗性基因治療中死亡，十月份，一名 IIA / IIIA 型粘多糖貯積病（MPS IIIA）五歲患者在 II / III 期試驗（NCT03612869）中喪生。

這使得原本期望年底獲得 FDA 批準的 AT132 和 LYS-SAF302 基因治療叫停，2020 年 8 月，一種血友病基因療法也被 FDA 拒絕，并被要求提供更多數(shù)據(jù)。

麻省大學醫(yī)學院生物醫(yī)學研究教授，霍雷基因治療中心和病毒載體核心研究室主任，李微波稀有疾病研究所所長高光平博士說：“這絕對是一個警鐘，要求該領(lǐng)域更認真地考慮劑量的增加，而不是僅僅簡單地提高效力，而要更加重視 CMC（化學，生產(chǎn)和控制）。”

盡管如此，但此次死亡并沒有產(chǎn)生像 Jesse Gelsinger 去世之后的糟糕影響。根據(jù)再生醫(yī)學聯(lián)盟的說法，基因療法的資金同比增長了近三倍，在 2020 年的第三季度，增長了 178％，達到 35 億美元。在 2020 年前九個月，融資額增長近 114％，高達 120 億美元。

該聯(lián)盟在 2020 年第三季度記錄了 373 個基因治療試驗，相比第二季度的 359 個增長了四個百分點，略高于 2019 年同期記錄的 370 個，其中，第一階段 115 項，第二階段 223 項 ，第三階段 32 項。

03

基因編輯：CRISPR 及更多

Genome editing 是一種新興的基因工程技術(shù)，可以在基因組水平上對 DNA 序列進行改造。在基因組特定點切斷 DNA，產(chǎn)生位點特異性 DSB（雙鏈斷裂），建立人工內(nèi)切酶，也稱 “分子剪刀”，并通過同源重組（homologous recombination, HR）或者非同源末端連接（Nonhomologous end joining, NHEJ）兩種修復途徑，完成定點轉(zhuǎn)基因、基因敲除和特異突變的引入。

去年 11 月，基因編輯項目開展了巨額融資合作。Eli Lilly （禮來）致力于投入高達 27 億美元來使用 Precision Biosciences 公司的 ARCUS® 基因組編輯平臺，研究和開發(fā)潛在的遺傳性疾病體內(nèi)療法。拜耳的投資部門 Leaps by Bayer 牽頭為 Metagenomi 進行了 6500 萬美元的 A 輪融資，Metagenomi 是基于 CRISPR 的基因編輯系統(tǒng)的開發(fā)商，主導細胞和基因療法開發(fā)。

CRISPR Therapeutics 和 Vertex Pharmaceuticals 持續(xù)致力于研究 CTX001，這是一種 CRISPR/Cas9 基因編輯療法，在患輸血依賴性 β- 地中海貧血的人身上證明了其概念，并在患有鐮狀細胞病的人身上證實了其有效性。

圖丨基因組編輯技術(shù)可以做三種基因組定點修飾

11 月的市場報告推測，CRISPR 的市場總額將從 2020 年的 16.5 億美元上漲至 2023 年的 25.7 億美元，2030 年將上升到 67 億美元。一旦解決了專利相關(guān)的法律糾紛，該市場預計將增長更快。

04

生物醫(yī)藥融資：值得注意的融資、并購及 IPO

生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的特色從來都是高投入、高收益、高風險和長周期，也是維持研發(fā)活動持續(xù)進行的前提，為應對變幻莫測的國際科技競爭態(tài)勢，各國大型藥企格外重視科研，并進行長期大力度投資，據(jù)此看來，大批藥企在 2021 年大概率會迎來收獲期。

創(chuàng)紀錄的風投數(shù)據(jù)表明，大量資金流入生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)。2021 年，這種趨勢預計將繼續(xù)下去，在并購，IPO 和股票市場上保持強勁勢頭。

由 PWC 和 CB Insights 發(fā)布的《 MoneyTree 報告》中顯示，到 2020 年第三季度，生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的投資額為 59 億美元，創(chuàng)歷史新高，其中生物技術(shù)囊括 39 億美元，是 2019 年同期投資額的 2 倍多。

PWC 美國制藥和生命科學合伙人歐斯曼?卡巴 Ousmane Caba 告訴 GEN:“COVID-19 似乎對生物技術(shù)和生命科學行業(yè)影響不大。COVID 并未停止 IPO，交易和并購。”

Caba 說，近幾個月來有兩個因素在推動融資。一種是利用數(shù)據(jù)剖析生物學的能力。第三季度最大的風險投資接受者是一家數(shù)字生物公司 Recursion，在拜耳帶領(lǐng)下，該公司完成了 2.39 億美元超額認購 D 輪融資。另一種是藥物開發(fā)者和投資者在對抗擊癌癥方面的興趣，特別是通過技術(shù)能夠適用于多種癌癥治療。

Caba 研究發(fā)現(xiàn)，以癌癥為目標的治療推動了一系列巨額并購交易。去年 10 月，Gilead Sciences 以 210 億美元完成了對 Immunomedics 的收購，這一舉動通過一流的乳腺癌治療方法加強買家對投資組合的信心，這種治療方式于 2020 年 4 月份獲得了 FDA 加速認證。Illumina 計劃以 80 億美元的價格收購癌癥血液測試開發(fā)商 Grail，該交易定于 2021 年完成。

醫(yī)藥市場在發(fā)行股票方面也顯示出強勁的實力。據(jù) Evaluate Pharma 數(shù)據(jù)表明，在 2020 年的前九個月中，生物制藥公司籌集到 93.2 億美元，覆蓋 51 個 IPO，相比 2019 年同期在 41 個 IPO 中籌到的 36 億美元，增加了兩倍多?？傊?2020 年，生物技術(shù)股票持續(xù)見漲。比如，到 11 月 20 日，NASDAQ 生物技術(shù)指數(shù)為 4,364.15 美元，較去年同期的 3,581.05 美元增加近兩成。

05

藥物開發(fā)：腫瘤和阿爾茲海默癥

2021 年最受關(guān)注的藥物開發(fā)事件為由 Biogen 與 Eisai 共同開發(fā)的阿茲海默病候選藥物 aducanumab 是否能夠得到 FDA 的批準。

11 月，F(xiàn)DA 的 PCNSDAC 拒絕批準 aducanumab。在分析表明該試驗不太可能達到其主要目標后，Biogen 在三月停止了該藥的 III 期試驗 EMERGE 和 ENGAGE。然后，在 10 月份，Biogen 報告說已經(jīng)有了 EMERGE 試驗的更大數(shù)據(jù)集，并且對該數(shù)據(jù)集的分析顯示出臨床衰退的顯著減少。Biogen 還指出，在 ENGAGE 試驗中，部分患者的數(shù)據(jù)支持了有關(guān) EMERGE 試驗的新結(jié)論。

“我們認為 aducanumab 將在 2021 年初收到完整的答復信，要求在批準前進行另一項大規(guī)模試驗。我們預估 2024 年獲得批準的可能性為 40％，”Andersen 說。“如果 Biogen 收到完整的回復信，他們將決定是繼續(xù)投資 aducanumab，還是將精力集中在已經(jīng)與合作伙伴 Eisai 進行了 III 期試驗的相似抗體 BAN2401 上。”

Andersen 補充說，Aducanumab 要么會引起對阿爾茨海默氏癥項目更多注意力和更高評價，要么會削弱基于清除淀粉樣斑塊療法的熱情：“無論怎樣，我們都希望繼續(xù)投資于其他作用機制，尤其是 tau，以及其他能更好穿越血腦屏障的治療手段，例如 Denali 的富含亮氨酸重復激酶 2 的小分子抑制劑（由 Biogen 授權(quán)），或是基于 RNA 的療法。”

根據(jù) Andersen 的說法，藥物開發(fā)商還將繼續(xù)看到腫瘤學方面的進展。

06

細胞療法：大大小小的買家

細胞療法是指在體外通過生物工程改造培養(yǎng)特殊活細胞，并將其送回體內(nèi)，來維護、恢復和接替受損傷的細胞，并在體內(nèi)添加新的細胞。主要有干細胞和免疫細胞兩種方式。投資者對此項技術(shù)抱有很高的期望。

去年 11 月，PerkinElmer 同意以約 3.83 億美元的價格收購 Horizon Discovery Group，同月，Sanofi 斥資約 3.64 億美元收購了自然殺傷細胞療法開發(fā)商 Kiadis Pharma，這些療法大多數(shù)針對癌癥，但臨床前開發(fā)中的一種療法針對新冠。

兩家制藥巨頭致力打造專注于細胞療法開發(fā)的環(huán)境。九月份，Takeda Pharmaceutical 在其位于波士頓的研究總部內(nèi)開設了一家新的研發(fā)細胞療法工廠。十月份，Astellas Pharma 開放了一個 1.2 億美元的工廠，為 Astellas 再生醫(yī)學研究所（AIRM）提供研發(fā)場地，這個位于馬薩諸塞州韋斯特伯勒的新工廠將專注于細胞療法的研發(fā)及生產(chǎn)。

細胞療法融資的增長速度驚人。根據(jù)再生醫(yī)學聯(lián)盟的統(tǒng)計，到 2020 年第三季度末，細胞療法的融資額高達 30 億美元，到現(xiàn)在已經(jīng)突破 110 億美元，同期分別增長 97％和 242％。評估細胞療法的 I 期試驗的數(shù)量從 41 項增加到 50 項（分別針對 2019 年前三個季度和 2020 年前三個季度），但在第 II 期和第 III 期有所下降。

07

合成生物學：萬億級的生物經(jīng)濟浪潮

合成生物學的工程學屬性是其核心，用以設計生物系統(tǒng)和生物工廠。合成生物學內(nèi)涵的核心，是它的 “會聚特性”，其會聚了 “發(fā)現(xiàn)能力”，“建造能力” 和 “發(fā)明能力”，整合了科學研究、工程學理念和顛覆性技術(shù)，從而全面提升 “創(chuàng)新能力”。這項學科或許會改變我們在生產(chǎn)、制造、優(yōu)化、加工以及疾病防治過程中的行為方式。

美國合成生物媒體網(wǎng)站 SynBioBeta 最近分享了一些數(shù)字，向投資者說明了合成生物學的吸引力在增加。2020 年上半年，該行業(yè)的總?cè)谫Y達到 30.41 億美元（56 家公司中），而在 2019 年同期是 19 億美元（在 65 家公司中）。最大的一筆融資是 7 億美元，由 Sana Biotechnology 籌集，這是一家基于工程細胞療法的開發(fā)商。

合成生物學資金訓練持續(xù)到下半年。9 月，Zymergen 籌集了 3 億美元，旨在推動其向 3 萬億美元的化學和材料行業(yè)擴張。加快生產(chǎn)用于電子應用的生物預制透明膜；并將其他產(chǎn)品商業(yè)化，應用于電子，農(nóng)業(yè)，消費者護理和醫(yī)療保健。

SynBioBeta 創(chuàng)始人 John Cumbers 近期在《福布斯》（Forbes）評論說：“冠狀病毒并沒有影響由合成生物學驅(qū)動所產(chǎn)生的約 4 萬億美元的生物經(jīng)濟。”

COVID-19 正在幫助推動合成生物學活動，并將在 2021 年持續(xù)。Ginkgo Bioworks 在 5 月籌集了 7,000 萬美元，用于發(fā)展大規(guī)模的測試設備。7 月，該公司宣布從 NIH 快速診斷先進技術(shù)平臺（RADx-ATP）項目中獲得約 4000 萬美元的獎勵，來擴展其新冠病毒自動化檢測技術(shù)。

參考資料：

https://www.genengnews.com/a-lists/seven-biopharma-trends-to-watch-in-2021/

https://www.biopharmadive.com/trendline/gene-therapy/41/

http://sf.kedo.gov.cn/c/2020-07-14/1040309.shtml

https://www.biomart.cn/specials/cellapybio/article/73284

https://lemon.baidu.com/lemon/mip/wenda/147576

https://www.nature.com/subjects/drug-development

編者按：本文轉(zhuǎn)載自微信公眾號：生輝(ID:SciPhi)，作者：麻敏，轉(zhuǎn)載請聯(lián)系微信號：Sciphi001