“腫瘤神藥”PD-1紅海中，恒瑞、百濟(jì)、信達(dá)、君實(shí)四小龍誰拔頭籌？

（圖片來源：攝圖網(wǎng)）

作者|醫(yī)藥君 來源|節(jié)點(diǎn)財經(jīng)(ID：jiedian2018)

恒瑞醫(yī)藥、百濟(jì)神州、信達(dá)生物、君實(shí)生物，并稱為PD-1(一種廣譜抗癌藥)“四小龍”。

他們是國內(nèi)四家成功研發(fā)PD-1產(chǎn)品的公司，相比眾多在研的后來者，已經(jīng)通過先發(fā)優(yōu)勢分得了絕大部分蛋糕。

圖片來源：中信證券研報

截至3月11日發(fā)稿，對比“四小龍”如今的股價與市值，從多至少排列下來：恒瑞醫(yī)藥股價約為94.3元/股，市值5028億元；百濟(jì)神州約為185港元/股，總市值達(dá)到2207億港元；信達(dá)生物約為78港元/股，總市值1143億港元；君實(shí)生物89元/股，總市值779億元。

如今，PD-1市場正在迎來快速增長。即便是在疫情沖擊下，2020年，國內(nèi)PD-1產(chǎn)品銷售額合計也超過了90億元。弗若斯特沙利文預(yù)計，2025年中國PD-1市場規(guī)模將達(dá)到917億元。

那么，在未來的競爭中，四家企業(yè)誰有望在這千億市場中拔得頭籌？誰又將逆勢而上？節(jié)點(diǎn)財經(jīng)(ID:jiedian2018)將一一梳理各家PD-1公司的產(chǎn)品、適應(yīng)癥、銷售能力等優(yōu)勢與短板。

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“腫瘤神藥”問世之路

PD-1抑制劑通過調(diào)節(jié)人體自身的免疫細(xì)胞來治療腫瘤，具有廣譜抗癌的特性。同一款PD-1產(chǎn)品，往往可以應(yīng)用于十余種癌癥的治療，因此其被稱為“腫瘤神藥”，很長時間里都是醫(yī)藥研發(fā)熱點(diǎn)。

放眼全球，最早推出PD-1產(chǎn)品的是兩家跨國巨頭——默沙東與百時美施貴寶。默沙東的Keytruda（下稱“K藥”）與百時美施貴寶的Opdivo（下稱“O藥”）在2014年獲批上市，隨后其全球銷售額呈現(xiàn)快速增長，搶占了絕大部分市場。

至今，PD-1的增長勢頭仍不減。2020年全球暢銷藥TOP20中，K藥名列第二，銷售額達(dá)到143.8億美元，相比2019年的110.84億美元增長近30%；O藥位居第七，銷售額為69.82億美元，相比2019年下降3%，略顯頹勢。

數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方

這兩款藥品先后在2018年進(jìn)入中國，K藥每100mg定價17918元，O藥則為9260元。以此計算下來，患者一年的購藥開銷要達(dá)到50-60萬元，即便算上慈善贈藥之后，年費(fèi)用也要20-30萬元。雖然這個價格低于美國定價，但仍讓國內(nèi)大部分家庭望塵莫及。

K藥與O藥剛在中國站穩(wěn)腳跟，便迎頭趕上國內(nèi)創(chuàng)新藥的革命浪潮——政策、產(chǎn)業(yè)、人才、資本四要素齊備，本土藥企紛紛轉(zhuǎn)型走上高質(zhì)量創(chuàng)新之路。天風(fēng)證券研報將中國創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)評價為“10年10倍的黃金賽道”，在此背景之下，國產(chǎn)PD-1產(chǎn)品誕生了。

2018年底，君實(shí)生物的特瑞普利單抗在國內(nèi)獲批上市，主要用于黑色素瘤的治療；一個月之后，信達(dá)生物的信迪利單抗問世，主要針對經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的治療。2019年，恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗、百濟(jì)神州的替雷利珠單抗相繼上市，當(dāng)時獲批的適應(yīng)癥均為經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤。

至此，中國市場上的PD-1競爭，算是真正拉開了序幕。

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醫(yī)?？刭M(fèi)下的價格跳水

由于上市時間短，積累的臨床數(shù)據(jù)少，適應(yīng)癥也不多，想要從進(jìn)口藥手里搶市場，國產(chǎn)PD-1產(chǎn)品只能在定價上做文章。國產(chǎn)PD-1的年費(fèi)用集中在20-50萬元之間，算上慈善贈藥，年費(fèi)用可以進(jìn)一步降至10萬到12萬元，相當(dāng)于進(jìn)口藥價格的三分之一。

疊加中國的醫(yī)保控費(fèi)現(xiàn)狀，這個價格水平還在繼續(xù)下降。國產(chǎn)PD-1誕生以來，便面臨著國家醫(yī)保談判的抉擇：是犧牲部分利潤，讓自家PD-1產(chǎn)品低價進(jìn)入醫(yī)保，以此換取市場份額與銷量的攀升；還是固守目前的定價區(qū)間，在激烈的市場競爭中，通過獨(dú)家適應(yīng)癥與療效打拼出自己的一片天地？

“四小龍”選擇了前者。在2019年的國家醫(yī)保談判中，信達(dá)生物的信迪利單抗在2019年的國家醫(yī)保談判中，主動降價64%，從7838元/支降為2843元/支，一舉進(jìn)入國家醫(yī)保目錄。這筆交易并不虧，信迪利單抗進(jìn)入醫(yī)保后放量明顯。信達(dá)生物公告顯示，2020年全年，信迪利單抗銷售額將超22億元，而2019年同期銷售額僅為10億元，翻了一倍不止。

不過，或因降價幅度超預(yù)期，2019年與信達(dá)生物一起參與國談的君實(shí)生物卻最終落標(biāo)。現(xiàn)在想來，君實(shí)生物一定非常后悔，因為在2020年的國家醫(yī)保談判中，君實(shí)生物要面臨百濟(jì)神州與恒瑞醫(yī)藥兩大強(qiáng)勁對手，價格廝殺更為激烈。

三家企業(yè)均表現(xiàn)出了極大的誠意，三款國產(chǎn)PD-1產(chǎn)品以比去年更大的價格降幅成功中標(biāo)。君實(shí)生物的特瑞普利單抗醫(yī)保支付價為每支2100.97元/240mg，降幅達(dá)到71%。恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗為2928元/200mg，降幅達(dá)到85%。百濟(jì)神州的替雷利珠單抗為2180元/100mg，降幅達(dá)到80%。

數(shù)據(jù)來源：各省公布的2021年醫(yī)保目錄支付價格

自此，“四小龍”的PD-1產(chǎn)品，全部全適應(yīng)癥納入國家醫(yī)保目錄。對患者來說，這意味著PD-1年花費(fèi)從原來的10萬元進(jìn)一步降至5萬元左右，疊加約70%的醫(yī)保報銷比例，自付的費(fèi)用到了“白菜價”。西南證券研報認(rèn)為，這將大幅增加患者對PD-1產(chǎn)品的可負(fù)擔(dān)性，預(yù)計明年將迎來PD-1產(chǎn)品的爆發(fā)增長。

值得注意的是，兩家跨國藥企——默沙東與百時美施貴寶走上了不同的道路，K藥與O藥無緣醫(yī)保。但在國產(chǎn)PD-1產(chǎn)品的價格沖擊之下，他們不得不迅速更新慈善贈藥政策，將患者年費(fèi)用分別“腰斬”至14萬元、11萬元，以求保住一定的市場份額。

價格戰(zhàn)已經(jīng)打響，賽道硝煙彌漫，2021年將是“四小龍”競爭的關(guān)鍵之年。

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銷售能力是放量關(guān)鍵

一個核心問題迫在眉睫，PD-1進(jìn)入醫(yī)保后能否如期放量？

這考驗的是各家的銷售能力。其中的佼佼者是自仿制藥轉(zhuǎn)型而來的行業(yè)一哥——恒瑞醫(yī)藥。

恒瑞醫(yī)藥曾因高企的銷售費(fèi)用而飽受詬病，但對于PD-1這樣的創(chuàng)新藥來說，強(qiáng)大的銷售團(tuán)隊確實(shí)能為公司在短時間內(nèi)帶來最大收益。2019年年報顯示，當(dāng)年恒瑞醫(yī)藥在職的銷售人員就達(dá)到了1.5萬人。專門銷售卡瑞利珠單抗的銷售人員近3000人，與余下三家不在一個量級。

北京鼎臣醫(yī)藥管理咨詢公司創(chuàng)始人史立臣表示：“評價一家企業(yè)的銷售能力，首先要看藥企的自建團(tuán)隊有多少人。恒瑞的團(tuán)隊肯定是數(shù)量最大的。其次要看銷售網(wǎng)絡(luò)的布局，很多外資企業(yè)的產(chǎn)品都布局在各大城市的三甲醫(yī)院，但恒瑞能夠覆蓋到鄉(xiāng)鎮(zhèn)，觸角長，網(wǎng)絡(luò)密，層級深，競爭能力就很強(qiáng)。”

年報顯示，2020年上半年，恒瑞醫(yī)藥的銷售費(fèi)用高達(dá)40.28億元，相比2019年同期增長10.31%，占總營收（113.09億元）的比重達(dá)35.61%。

半年砸下40億元銷售費(fèi)用是什么概念？這個數(shù)字幾乎是其余三家銷售費(fèi)用之和的兩倍。年報顯示，同期百濟(jì)神州的銷售及一般行政開支為2.31億美元（約合14.94億元），信達(dá)生物的銷售及市場推廣開支為4.47億元，君實(shí)生物的銷售費(fèi)用為2.28億元。

另一家出其不意的公司是君實(shí)生物。2月28日晚，一個令行業(yè)震驚的消息傳出，君實(shí)生物找到了具有強(qiáng)大銷售能力的合作伙伴——將特瑞普利單抗在中國大陸地區(qū)非核心市場的推廣權(quán)，以及后續(xù)獲批上市的尿路上皮癌適應(yīng)癥的全國獨(dú)家推廣權(quán)交到了阿斯利康手中。

非核心市場指的是四五線以外城市。阿斯利康是深耕中國市場多年的跨國藥企，在縣域市場的銷售能力尤為突出，縣域團(tuán)隊突破4500人。并且，這個時間節(jié)點(diǎn)恰逢阿斯利康自家研發(fā)的PD-L1產(chǎn)品英飛凡在膀胱癌適應(yīng)癥的臨床試驗折戟，與君實(shí)生物正好形成強(qiáng)強(qiáng)互補(bǔ)。

值得注意的是，雙方就此次代理銷售合作，確定了銷售目標(biāo)值。雖然并未披露，但不難預(yù)料將對國內(nèi)PD-1產(chǎn)品現(xiàn)有的市場格局產(chǎn)生較大沖擊?；涢_證券研報認(rèn)為，這一合作十分劃算，“可以在短期內(nèi)產(chǎn)生良好的效果”。

與此同時，君實(shí)生物、信達(dá)生物、百濟(jì)神州2020年上半年的銷售費(fèi)用也在迅速增長，相比2019年同期增長率達(dá)到50%-100%，銷售團(tuán)隊也在不斷擴(kuò)張，但要達(dá)到恒瑞醫(yī)藥的水平仍需時日。

盤點(diǎn)各家2020年P(guān)D-1產(chǎn)品的銷售額，恒瑞醫(yī)藥卡瑞利珠單抗幾乎一枝獨(dú)秀，作為最晚上市的國產(chǎn)PD-1產(chǎn)品，業(yè)內(nèi)普遍猜測其銷售額將達(dá)到50億元，信達(dá)生物或超22億元，君實(shí)生物約為14億元，百濟(jì)神州為1.63億美元（約合10.54億元）。

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適應(yīng)癥布局與時間賽跑

除了銷售能力，藥品終究要回歸治療的本質(zhì)。因此，對PD-1產(chǎn)品來說，適應(yīng)癥的數(shù)量，與聯(lián)合用藥的效果，是重中之重。

一款PD-1產(chǎn)品獲批的適應(yīng)癥越多，意味著患者數(shù)量越多、市場越大，也代表在醫(yī)院的滲透率更高。史立臣表示，比如治療某種癌癥，四款PD-1產(chǎn)品都可以用，如果其中一款的適應(yīng)癥多，醫(yī)院在臨床使用的時候，其他適應(yīng)癥也用這款藥的幾率就要高一些。

目前，恒瑞醫(yī)藥卡瑞利珠單抗獲批的適應(yīng)癥最多（4個），且多為患者基數(shù)大的大適應(yīng)癥，分別為霍奇金淋巴瘤、肝癌、非鱗狀非小細(xì)胞肺癌、食管鱗癌。

百濟(jì)神州替雷利珠單抗其次，獲批3個適應(yīng)癥，分別是霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、鱗狀非小細(xì)胞肺癌。

余下則是君實(shí)生物與信達(dá)生物，各獲批2個適應(yīng)癥，特瑞普利單抗是黑色素瘤、鼻咽癌，信迪利單抗是霍奇金淋巴瘤、非鱗狀非小細(xì)胞肺癌。

圖片來源：粵開證券研報

可以看出，四大公司在霍奇金淋巴瘤、肺癌領(lǐng)域的競爭非常激烈，信達(dá)生物兩個適應(yīng)癥均被“命中”，雖然提前一年進(jìn)入醫(yī)保有一定基礎(chǔ)，但仍面臨很大的競爭壓力；而恒瑞醫(yī)藥的肝癌、食管鱗癌為獨(dú)家大適應(yīng)癥，有望快速搶占市場；君實(shí)生物的黑色素瘤、鼻咽癌為獨(dú)家小適應(yīng)癥，雖有差異化優(yōu)勢，但患者基數(shù)相對較小。

目前，“四小龍”也在爭分奪秒拓展新適應(yīng)癥。在研適應(yīng)癥方面，恒瑞醫(yī)藥布局了肺、肝、淋巴等8個部位的腫瘤；百濟(jì)神州布局肺、肝、鼻咽等7個部位的腫瘤；信達(dá)生物布局了肺、肝、結(jié)直腸癌等8個部位的腫瘤；君實(shí)生物布局了肺、肝、腎等10個部位的腫瘤。

可以看出，它們均選擇了“大適應(yīng)癥+小適應(yīng)癥”的策略。一方面，患者基數(shù)大的主要癌種是必爭之地，如肺癌、肝癌、胃癌、食管癌四大高發(fā)癌種；另一方面，它們也在研發(fā)競爭對手尚少的小癌種，尋求差異化競爭。

圖片來源：西南證券研報

此外，聯(lián)合用藥將成為PD-1臨床應(yīng)用的主流場景。相比于單藥，PD-1與化療藥物、靶向藥物、免疫藥物的聯(lián)用療效更優(yōu)，西南證券團(tuán)隊預(yù)計，未來聯(lián)合用藥的獲批將逐漸增加，PD-1可能成為“打底”藥物與各種機(jī)制的抗腫瘤藥聯(lián)用。

四家企業(yè)聯(lián)合用藥的方案均包括化療，差異主要體現(xiàn)在不同的小分子靶向藥及大分子生物藥的聯(lián)用上。聯(lián)用對象首選是自家產(chǎn)品，其次是大藥企的原研藥，因為有一定市場基礎(chǔ)可以迅速帶量。

目前，信達(dá)生物已經(jīng)上市了多款生物類似藥，信迪利單抗的聯(lián)用方案以這些生物類似藥為主，比如今年1月剛獲國家藥監(jiān)局受理的信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗（達(dá)攸同）治療一線肝癌。

百濟(jì)神州則手握一款原研靶向藥澤布替尼，替雷利珠單抗與其聯(lián)用治療B細(xì)胞惡性腫瘤。

恒瑞醫(yī)藥由于卡瑞利珠單抗獨(dú)特的副作用——反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥飽受詬病，因此主要將其與自家藥物阿帕替尼聯(lián)用，緩解該副作用發(fā)生。

與其他三家不同，君實(shí)生物除了特瑞普利單抗，尚未有其他藥品獲批上市，因此聯(lián)用方案選擇了日本衛(wèi)材的侖伐替尼、輝瑞的阿昔替尼、羅氏的貝伐珠單抗三款原研藥。同時也與自家管線上在研的免疫藥物進(jìn)行聯(lián)用。

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普遍虧損

何時盈利？

PD-1競爭已趨白熱化，“四小龍”在資本市場上表現(xiàn)如何？商業(yè)價值能否兌現(xiàn)？

實(shí)際上，由于創(chuàng)新藥行業(yè)研發(fā)周期長、前期投入巨大、盈利較晚的特點(diǎn)，除了由仿制藥巨頭轉(zhuǎn)型、有多款成熟產(chǎn)品支撐業(yè)績的恒瑞醫(yī)藥，余下三家生物藥企目前都尚未盈利。

根據(jù)三家公司公布的年報及業(yè)績快報，2020年，君實(shí)生物營收為15.95億元，凈虧損為16.72億元；百濟(jì)神州營收為3.09億美元（約合20億元），凈虧損為16億美元（約合104億元）。信達(dá)生物尚未披露2020年業(yè)績，但其半年報顯示，公司上半年營收為9.84億元，虧損為6.08億元。全年由盈轉(zhuǎn)虧幾率較小。

虧損主要來自于高企的研發(fā)開支。僅2020年上半年，這三家企業(yè)的研發(fā)費(fèi)用就已占據(jù)了大部分營收，甚至超出營收幾倍以上。信達(dá)生物的研發(fā)費(fèi)用為8.08億元，增長20.46%，占營收比重為82.11%；君實(shí)生物的研發(fā)費(fèi)用為7.09億元，增長92.25%，占營收比重為123%。

數(shù)據(jù)來源：公司半年報

而百濟(jì)神州最為夸張，研發(fā)費(fèi)用高達(dá)5.9億美元（約合38億元），增長44.99%，是營收的500%。“燒錢多、虧損大”似乎已經(jīng)成為這家公司的常態(tài)。招股說明書顯示，2017年到2020年1-9月，百濟(jì)神州分別虧損了9.8億元、47.47億元、69.15億元和81.04億元，累計虧損金額超過200億元。

數(shù)據(jù)來源：百濟(jì)神州招股書

此外，百濟(jì)神州除替雷利珠單抗外，目前僅有一款原研藥澤布替尼上市，但均面臨不小的競爭壓力。公司尚難以依靠這兩款產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)盈利。如今，這家已經(jīng)實(shí)現(xiàn)美股、港股上市的PD-1巨頭正擬赴科創(chuàng)板上市，計劃募資約200億元，投向藥物臨床試驗研發(fā)等項目。

曾有業(yè)內(nèi)人士向媒體如是評價百濟(jì)神州：“一塊錢能辦的事非要花五塊錢。”“按照目前的燒錢速度，此次募資200億可能也就燒兩三年”。

憑借“創(chuàng)新”光環(huán)，“四小龍”一度被資本寄予高期待。暫不提轉(zhuǎn)型的“藥茅”恒瑞醫(yī)藥上市21年，市值超5000億元，梳理余下三家可以發(fā)現(xiàn)，市值均達(dá)“千億”級別。

2018年10月，信達(dá)生物港股上市時市值185億港元，如今短短兩年多時間，市值已破千億港元。

2018年8月，已登陸美股的百濟(jì)神州港股上市，首日破發(fā)，市值821億港元。但如今市值已破2000億港元。

相較而言，君實(shí)生物的“高光時刻”就是上市之初。2020年7月，君實(shí)生物登陸科創(chuàng)板，當(dāng)日股價大漲172.07%，市值達(dá)1300億元。但此后一直表現(xiàn)不佳，如今市值縮水三成以上達(dá)817億元。這或是因為除了特瑞普利單抗，君實(shí)生物至今未有新藥獲批所致。

而2021年，將是它們的背水一戰(zhàn)。無論是對產(chǎn)品線豐富的恒瑞醫(yī)藥，還是對余下三家虧損的創(chuàng)新藥企來說，PD-1產(chǎn)品的銷售額都會是它們今年主要的營收來源、業(yè)績的主要增長點(diǎn)。

總結(jié)來看，“四小龍”在研發(fā)、銷售、產(chǎn)能領(lǐng)域各有千秋——恒瑞醫(yī)藥有獲批的大適應(yīng)癥及銷售優(yōu)勢；信達(dá)生物有提前一年進(jìn)入醫(yī)保的先發(fā)優(yōu)勢；百濟(jì)神州大適應(yīng)癥有望陸續(xù)獲批驅(qū)動業(yè)績增長；君實(shí)生物則牽手了阿斯利康補(bǔ)銷售短板，且有小適應(yīng)癥的差異化優(yōu)勢。

PD-1江湖刀光劍影，市場格局正在被重構(gòu)，你更看好誰？

編者按：本文轉(zhuǎn)載自微信公眾號：節(jié)點(diǎn)財經(jīng)(ID：jiedian2018)，作者：醫(yī)藥君