將老年小鼠剩余壽命翻倍，喬治·丘奇創(chuàng)立的抗衰老公司將開展人體臨床試驗

作者|王聰 來源|生物世界(ID：ibioworld)

當代基因組學教父、哈佛大學教授喬治·丘奇（George Church）曾表示：如果有100億美元，就應該用來研究抗衰老【1】。

100年前，我們認為癌癥和心臟病都是自然的，而如今，我們已經(jīng)能夠治療甚至預防癌癥和心臟病。一直以來，我們認為衰老和死亡是自然的，人類隨著年紀的增長，會自然地發(fā)生衰老和死亡，然而，至今科學家們并沒有找到死亡不可避免的證據(jù)，而且越來越多的研究表明，衰老能夠被延緩甚至逆轉。

2019年11月，喬治·丘奇團隊在《美國國家科學院院刊》（PNAS）上發(fā)表了一篇題為：A single combination gene therapy treats multiple age-related diseases 的研究論文【2】。并根據(jù)這項研究成果創(chuàng)建了一家名為 Rejuvenate Bio 的抗衰老的公司。

在喬治·丘奇看來，一直以來，人們對疾病往往是進行單獨的研究和治療，而忽略了許多年齡相關疾病之間的相互聯(lián)系，導致需要使用不相關的藥物進行多次治療，這增加了副作用的累積風險。

在這項發(fā)表在 PNAS 的研究中，喬治·丘奇嘗試使用基于腺相關病毒（AAV）遞送抗衰老基因的基因療法來解決這一難題，以實現(xiàn)一次治療多種年齡相關疾病。

他們選擇了三個長壽相關基因——FGF21、αKlotho 和 sTGFβR2。然后使用腺相關病毒（AAV）載體來遞送這些基因，將它們單獨使用或組合使用，來治療肥胖癥、2型糖尿病、心力衰竭和腎衰竭這四種年齡相關疾病小鼠模型。

實驗結果顯示，單獨或組合治療，對不同的疾病均產生了顯著的治療效果，而更重要的是，AAV-FGF21 + AAV-sTGFβR2 的組合，能夠同時治療肥胖癥、2型糖尿病、心力衰竭和腎衰竭這四種年齡相關疾病。

這項研究結果證明了使用基因療法治療年齡相關疾病的潛力，也證明了組合基因療法的潛力，可以同時解決多種疾病，從而改善健康狀況和壽命。

2023年1月5日，Rejuvenate Bio 公司的研究團隊在預印本平臺 bioRxiv 發(fā)表了題為：Gene Therapy Mediated Partial Reprogramming Extends Lifespan and Reverses Age-Related Changes in Aged Mice 的最新研究論文【3】。

衰老是一個復雜的過程，其最顯著的特征是細胞過程的慢性失調，導致組織和器官功能惡化。雖然衰老目前仍無法預防，但通過旨在使這些細胞過程恢復最佳功能的干預措施，可以將其對老年人壽命和健康壽命的影響降至最低。最近的研究表明，通過過表達山中因子（OCT4、SOX2、KLF4），實現(xiàn)局部重編程，可以逆轉年齡相關的變化。但尚不清楚這種方法能否延長野生型老齡小鼠的壽命。

研究團隊對124周齡（相當于人類77歲）的野生型老年小鼠進行研究，結果顯示，通過腺相關病毒9型（AAV9）系統(tǒng)遞送山中因子（OCT4、SOX2、KLF4），相比對照組野生型老年小鼠，接受治療的小鼠剩余壽命中位數(shù)延長了109%（對照組小鼠剩余壽命為8.86周，治療組小鼠剩余壽命為18.5周）?？傮w而言，接受治療的小鼠壽命延長了7%（對照組小鼠壽命133周，治療組小鼠壽命142.5周）。

重要的是，該研究還觀察到了接受治療的老年小鼠的虛弱評分有了顯著改善，表明這種治療能夠在延長壽命的同時改善健康壽命。此外，與未治療組相比，接受治療的老年小鼠的肝臟和心臟組織的甲基化水平更低，這表明其表觀遺傳年齡被逆轉了，其遺傳網(wǎng)絡可能被重新調節(jié)到了更年輕、更健康的狀態(tài)。

據(jù)悉，這是首次基于AAV的全身性基因治療，在極度衰老的野生型小鼠中實現(xiàn)對剩余壽命的延長，而且同時改善了健康狀態(tài)。更重要的是，整個治療過程是安全的，沒有發(fā)現(xiàn)任何畸胎瘤的形成。

Rejuvenate Bio 的聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席科學家 Noah Davidsohn 博士表示，老年人死亡的主要原因是與年齡有關的疾病，如心臟病、中風和特定的癌癥。雖然衰老目前仍無法預防，但通過旨在使基因表達網(wǎng)絡恢復最佳功能的干預措施，可以將其對生命和健康壽命的影響降至最低。這些研究結果表明，局部重編程可能是逆轉衰老相關疾病的一種潛在治療方法，并可能延長人類壽命。

對于 Rejuvenate Bio 公司而言，他們的目標是創(chuàng)建逆轉年齡的基因療法，用于消除衰老和年齡相關的疾病，從而延長健康壽命。

隨著年齡的增長，基因表達變得失調，導致體內多個器官系統(tǒng)和網(wǎng)絡的協(xié)調出現(xiàn)崩潰。而這又反過來導致多種慢性疾病和年齡相關疾病的發(fā)生和發(fā)展，從而縮短壽命和健康壽命。而 Rejuvenate Bio 已經(jīng)確定了幾個具有強大安全性的長壽基因，可用于治療這些慢性疾病。

Rejuvenate Bio 使用的是目前最具安全性的基因治療遞送載體——腺相關病毒（AAV），從而避免了遞送進去的基因整合到宿主基因組中，也不會改變宿主自身基因組。此外，他們開發(fā)了新型誘導型啟動子，對遞送進去的基因的表達進行更精準的調控，最大程度上保證安全性。從而可以將上述確定的長壽基因作為治療年齡相關慢性疾病的合適靶點。

值得一提的是，Rejuvenate Bio 開發(fā)的每一款療法都可用于治療多種疾病，這顯著增加了每個療法的價值。此外，Rejuvenate Bio 還講這些療法用于寵物疾病治療，這為早期收入提供了來源，也有助于推動進一步人類臨床研究。

Rejuvenate Bio 目前有三個研發(fā)管線——RJB-01、RJB-02、RJB-03。

RJB-01 和 RJB-02、基于三個長壽相關基因——FGF21、αKlotho 和 sTGFβR2。這三個基因的功能和安全性已經(jīng)經(jīng)過了大量驗證。其中 RJB-01 是針對 FGF21 和 sTGFβR2 靶點，用于治療人類的心血管疾病、代謝疾病、腎病。RJB-01 是針對 αKlotho 和 sTGFβR2 靶點，用于治療人類關節(jié)疾病。RJB-03 的靶點尚未公布，用于治療人類心血管疾病、神經(jīng)疾病、肌肉疾病、代謝疾病、關節(jié)疾病。其中，RJB-01 正在準備臨床試驗申報。

此外，這三個研發(fā)管線同時也被用于開發(fā)針對寵物狗的基因治療，Rejuvenate Bio 希望通過與動物健康公司 Phibro Animal Health 的合作，為進一步的人類臨床研究提供早期收入來源。

喬治·丘奇曾在采訪中表示，人類的壽命沒有上限，但自己的目標不是讓人長生不老，而是研究如何逆轉衰老、治療衰老相關疾病?，F(xiàn)階段自己想做的是開發(fā)出一種能治愈多種衰老相關疾病的藥物并獲得 FDA 批準上市。

最近150年以來，人類的預期壽命得到了顯著增加，然而，這些增加的壽命并非都是健康的。對全球疾病負擔數(shù)據(jù)庫的分析表明，健康狀況良好的人的比例大致保持不變，這意味著，隨著壽命的增加，健康狀況不佳的年數(shù)在不斷增加。

此外，人類疾病負擔正在向慢性疾病轉移，這意味著很多人的生命中的相當一部分是在慢性疾病帶來的虛弱或殘疾中度過，直至死亡。因此，人們開始越來越重視“健康衰老”，不再一味地追求延長預期壽命，如何延長健康壽命更為重要。近年來開始涌現(xiàn)的抗衰老研究公司，正是這一觀念的直觀體現(xiàn)。

參考資料：

1.有100億美金應該研發(fā)抗衰老！| 楊璐菡博士對話 George Church 博士

2.https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.1910073116

3. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.01.04.522507v1.full

4. https://www.rejuvenatebio.com/

編者按：本文轉載自微信公眾號：生物世界(ID：ibioworld)，作者：王聰