馬斯克帶貨的“神藥”，會是下一個風口賽道？

作者|林藥師 來源|醫(yī)曜(ID：yiyao-jinduan006)

如何一個月的時間內減重18斤？馬斯克給出的答案是控制飲食和服用減肥“神藥”。

因為馬斯克的親身“試藥”，療效出奇的糖尿病藥物“司美格魯肽”迅速出圈，成為全球最受關注的減肥藥物。司美格魯肽是諾和諾德研發(fā)的一款胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑，以葡萄糖濃度依賴的方式增強胰島素分泌，抑制胰高糖素分泌，從而達到降低血糖和減輕體重的作用。

司美格魯肽一藥難求，這背后映射的是人們對于減肥藥物需求的迫切，以及整個減肥藥潛在市場空間的龐大。減肥藥很可能是醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)下一次革命性的機會，基于此我們對這一產(chǎn)業(yè)進行了深度剖析，希望能夠解答以下三個問題：

1.司美格魯肽安全嗎？真的如馬斯克所說的那樣有效嗎？2.GLP-1減肥藥的競爭格局3.中國減肥藥物的投資機會有哪些？

01

“減肥神藥”的奧秘

想要搞清楚司美格魯肽的安全性，投資者必須先搞清楚GLP-1的療效原理。

眾所周知，胰島素是糖尿病患者最主要的治療手段，但如果劑量使用不當，很容易引發(fā)低血糖，這一度成為困擾糖尿病患者最主要的問題。如何有效避免低血糖的副作用？具有葡萄糖濃度依賴性的“腸促胰素”逐漸進入醫(yī)學視野。

“腸促胰素”是一種存在于腸道上段的黏膜提取物，它只有在血糖升高時，才會促進胰島素的分泌，而當血糖水平恢復正常時，它就失去了“刺激”胰島素分泌的能力。這種"腸促胰素效應"是人類進食后最主要的胰島素生成手段，約占進食后胰島素總量的60%左右。正是這種高選擇性的功能表達，讓“腸促胰素”成為最具潛力的糖尿病治療方案。

上世紀70-80年代，科學家在那些黏膜提取物中，分離出了兩種“腸促胰素”，分別是葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽（GIP）和胰高血糖素樣肽-1（GLP-1），都具有葡萄糖依賴性，能夠發(fā)揮腸促胰素效應。在后續(xù)研究中，專家發(fā)現(xiàn)對2型糖尿病患者而言，GLP-1在腸促胰素效應中占據(jù)主導作用，而GIP的作用則幾乎可以忽略。

在人類發(fā)現(xiàn)GLP-1的重要性后，開始圍繞這一靶點進行深入研究。GLP-1控糖最大的局限性在于，這種激素的半衰期很短，幾乎在2分鐘內就會被二肽基肽酶（DPP4）降解，因此即使給患者注射GLP-1，也很難達到預想中的效果。

針對DPP4降解GLP-1這一鏈式反應，科學家開始設計出DPP4抑制劑，通過減緩GLP-1的分解，以此來達到降糖的目的。DPP4抑制劑也成為新式的糖尿病藥物的一種。

當然，除了減緩GLP-1的分解外，業(yè)界還開始嘗試通過結構修飾 GLP-1的方式，形成不會被DPP4輕易分解的類似物，從而避免被迅速降解失活，有效延長作用時間，達到治療糖尿病的作用。

與此同時，GLP-1的受體廣泛分布于全身多個器官，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道、心血管系統(tǒng)等。GLP-1除了能夠降低血糖外，還能夠與中樞神經(jīng)系統(tǒng)上的受體結合，抑制食欲、減輕饑餓感和增加飽腹感以減少能量攝入。司美格魯肽正是基于這一原理研制的GLP-1類似物。

圖：GLP-1類似物的作用機制，來源：天風證券

在司美格魯肽進行的III 期臨床試驗中，共有1961名肥胖受試者參與試驗，分別注射藥物和安慰劑，在相同的生活方式干預下持續(xù)68周。從結果來看，司美格魯肽組的受試者體重平均降低15.3KG，降幅約在14.9%；而對照組這兩項數(shù)據(jù)分別為2.6KG和2.4%。

圖：司美格魯肽減重效果，來源：中航證券

一直以來，副作用都是對減肥患者困擾最深的，在臨床試驗中，減肥效果出眾的司美格魯肽并未表現(xiàn)出嚴重的副作用，受試者僅出現(xiàn)惡心、腹瀉、便秘等輕微副作用。

結合臨床數(shù)據(jù)，投資者不難發(fā)現(xiàn)司美格魯肽的減肥效果和安全性是能夠保證的。不過，目前司美格魯肽的減肥適用癥并未在中國市場獲批，在缺少醫(yī)囑的情況下用藥進行減肥依然存在極大的安全隱患，因此切不可盲目使用它進行減肥。

02

每十個人中，就會有一個胖子。減肥已經(jīng)成為眾多藥企窺探已久的必爭之地。

盡管依靠馬斯克的助力，司美格魯肽火爆全球，但它卻并非唯一的GLP-1減肥藥物，諾和諾德的另一款產(chǎn)品利拉魯肽也同樣獲批用于減肥適應癥。除此之外，禮來、賽諾菲、安進同樣對這一市場虎視眈眈。

利拉魯肽屬于第一代GLP-1減肥藥物，最早在2014年就已經(jīng)獲批FDA的減肥適用癥?？梢哉f正是利拉魯肽的獲批，才拉開了GLP-1作為減肥藥物的序幕。

以減重效果而論，雖然利拉魯肽減重比例不如司美格魯肽，但與傳統(tǒng)減肥藥物相比卻有明顯的優(yōu)勢，尤其在副作用方面，大幅降低了使用者所付出的代價。不過由于利拉魯肽的半衰期僅約12個小時，因此需要每日注射，增加了患者依從性的負擔。

圖：目前上市的減肥藥功效及副作用，來源：申港證券

“神藥”司美格魯肽是第二代GLP-1減肥藥物，在2021年6月獲得FDA批準用以治療普通肥胖患者進行減肥。去年12月，司美格魯肽適用人群得以放寬，可以用于治療12歲以上青少年患者。

與利拉魯肽相比，司美格魯肽對分子結構進行了調整，大幅提高GLP-1受體親和力和白蛋白結合力，不僅減重效果更佳明顯，而且僅需每周進行一次皮下注射，患者依從性大幅提升，讓司美格魯肽成為馬斯克所熱推的產(chǎn)品。

縱觀整個減肥藥物產(chǎn)業(yè)鏈，諾和諾德憑借兩款GLP-1藥物的成功成為絕對霸主，已經(jīng)可以占到全球減肥藥物份額的80%以上。正是看到了諾和諾德的成功，海外制藥巨頭們也都在忙于研發(fā)更新一代的GLP-1減肥藥物，尤其是研發(fā)出全球第一款GLP-1激動劑艾塞那肽的禮來，更是難以接受被“后來者”諾和諾德獨享減肥適應癥“蛋糕”的情況。

基于此，第三代GLP-1減肥藥物應運而生。第三代GLP-1減肥藥物指的是以禮來為代表的多靶點機制。不同于諾和諾德在GLP-1靶點的專注，禮來等公司在GLP-1靶點的基礎上，增加了全新靶點GIP和糖皮質素受體（GCCR），從而形成雙靶點、甚至三靶點策略。

圖：GIP與GLP-1受體相互作用機制，來源：國金證券

目前，禮來的GLP-1/GIP雙靶點激動劑Tirzepatide是最接于近獲批的第三代GLP-1減肥藥物，其糖尿病適應癥已經(jīng)獲批，減肥適應癥也已經(jīng)進入FDA的“快速通道”，正處于IND申報階段，極有可能在美國今年獲批。

在去年4月禮來公布的3期臨床數(shù)據(jù)中，Tirzepatide最高劑量組受試者第72周的體重降幅達22.5%，63%的受試者體重降低至少20%，展現(xiàn)出超越司美格魯肽的療效，有望成為全球減肥市場最主要的競爭者。

除禮來外，諾和諾德自身也在開發(fā)下一代GLP-1產(chǎn)品，安進、輝瑞、altimmune、Carmot Therapeutics等藥企也均布局了第三代GLP-1減肥藥物。減肥適用癥將會成為未來數(shù)年內爭奪最為激烈的領域之一。

03

中國減肥藥投資地圖

雖然海外GLP-1減肥藥的故事已經(jīng)十分精彩，但國內市場卻仍然靜悄悄。目前，中國市場獲批的減肥藥物只有奧利司他一款，暫無其他產(chǎn)品上市。

GLP-1減肥藥同樣被認為將在中國市場大有可為。諾和諾德和禮來也都十分看重中國市場，馬斯克推崇的司美格魯肽僅在國內獲批糖尿病適應癥，減肥適應癥依然處于臨床3期階段；禮來的第三代GLP-1減肥藥物Tirzepatide同樣處于臨床3期階段。

國內藥企方面，依然以仿制藥競爭為主。由于初代GLP-1減肥藥利拉魯肽專利已經(jīng)過期，因此華東醫(yī)藥、復星醫(yī)藥、正大天晴、通化東寶等藥企均重點布局。其中，華東醫(yī)藥的仿制藥已經(jīng)在3月30日獲批糖尿病適用癥，成為國內首款獲批的利拉魯肽仿制藥，減肥適應癥仍在審批中；正大天晴、通化東寶、翰宇藥業(yè)均在上市申請中，第二款獲批的利拉魯肽仿制藥有望在它們中產(chǎn)生。

第二代GLP-1減肥藥司美格魯肽的化合物專利將于2026年3月到期，但由于諾和諾德出于保密考量，并未公布具體化合物的實驗結果數(shù)據(jù)，因此在2021年遭到了華東醫(yī)藥的專利訴訟。去年9月，國家知識產(chǎn)權局認定，美格魯肽核心專利CN200680006674.6全部無效。不過，由于諾和諾德已經(jīng)向北京知識產(chǎn)權法院提起上訴，因此這一裁決并未完全生效，依然需要看后續(xù)的判罰結果。

盡管司美格魯肽的專利尚未定論，但華東醫(yī)藥、麗珠集團、聯(lián)邦生物、石藥集團等國內藥企均著手布局仿制藥研發(fā)。值得注意的是，華東醫(yī)藥子公司九源基因自主研發(fā)的司美格魯肽已經(jīng)進入臨床3期，只要贏下與諾和諾德的專利戰(zhàn)，那么就可以快速進入上市流程。

面向未來的第三代GLP-1減肥藥方面，目前國內僅有信達生物的GLP-1R/GCGR 雙激動劑 IBI362進入臨床3期，其他國內管線都處于臨床早期。IBI362是信達生物從禮來引進的管線，根據(jù)信達披露的臨床2期數(shù)據(jù)，IBI362在12周減重療效最高達11.6%，這一數(shù)據(jù)是要優(yōu)于司美格魯肽和Tirzepatide的。

圖：IBI362、司美格魯肽和Tirzepatide數(shù)據(jù)對比，來源：申港證券

縱觀中國GLP-1減肥藥市場，國內外藥企正處于一場生死競速中。諾和諾德作為全球龍頭，其核心訴求就是早日讓司美格魯肽減肥適應癥在中國獲批，盡快建立先發(fā)優(yōu)勢；而禮來作為諾和諾德的主要對手，在效果優(yōu)于司美格魯肽的情況下，同樣希望Tirzepatide能夠先一步獲批，甚至還將管線授予信達生物的方式進行多維競爭。

另一方面，大多數(shù)中國企業(yè)都可以利用諾和諾德專利空虛，竭力搶到更多的市場份額。這其中，向諾和諾德提出直接專利挑戰(zhàn)的華東醫(yī)藥是先行者，是目前GLP-1減肥藥競爭力最強的中國藥企。在未來，信達生物引進的IBI362有成為最優(yōu)產(chǎn)品的潛力，如果這款產(chǎn)品能夠早日上市，那么信達生物或將憑借療效優(yōu)勢擊敗其他競爭對手。

一語以蔽之，GLP-1減肥藥已成為國內外藥企心心念念的黃金賽道，目前的全球霸主諾和諾德想要守住市場，而其他競爭對手則希望沖擊市場。在這場全球競爭中，研發(fā)速度將成為勝負手，華東醫(yī)藥已經(jīng)憑借研發(fā)速度占得先機，信達生物則擁有最優(yōu)產(chǎn)品，潛力最大。

編者按：本文轉載自微信公眾號：醫(yī)曜(ID：yiyao-jinduan006)，作者：林藥師